|
原发性肝细胞癌经动脉内用药与联合用药中国专家共识
一、原发性肝癌的流行病学及治疗状况 原发性肝癌起病隐匿，大多数患者在诊断时已属中晚期，病情复杂且预后较差。预估2022年中国肝癌的新发病例约为43万例，死亡病例约为41万例，为我国常见癌症第4位和癌症致死原因第2位。目前我国肝癌患者的5年总体生存率仅为12.1%。 原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（占80%）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）（占15%）和混合型肝细胞癌-胆管癌（combined hepatocellular cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）以及其他罕见类型。目前临床上治疗肝癌的方法包括肝切除术、肝移植术、介入治疗、放射治疗和系统抗肿瘤治疗等多种手段。 介入治疗是HCC中应用最广泛的治疗方式之一，包括经动脉介入治疗和经皮穿刺介入治疗。其中经动脉介入治疗随着介入技术的进步和新兴药物的使用，在HCC的治疗上取得了快速的发展，已成为中晚期肝癌首选的非手术治疗方法。但目前经动脉介入治疗所用的药物及联合用药各中心差异较大，也无相关的指南与共识。本共识依据国内外最新研究数据和临床实践，结合我国患者的特点制订，旨在探讨HCC经动脉介入治疗相关药物和联合用药的疗效与安全性、使用方法、特殊人群用药、不良反应管理措施以及辅助用药等，供临床实践参考。
二、制订方法 本共识的制订步骤主要基于以下标准：2011年美国医学研究所发布的关于临床实践指南的定义；2013年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的《世界卫生组织指南制订手册》；2022年中华医学会发布的《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则》。 本共识的临床问题是基于文献预检索、对肝癌诊疗经验丰富的一线临床医师进行访谈、对参与本共识撰写的专家开展线上调研和现场集体座谈，以及对目前诊疗方法的归纳总结。系统检索PubMed、Medline、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据库，限定语言为英文或中文。检索字段限定在题目、关键词或摘要中进行，针对每个临床问题对应的特定系统评价，分别制订适用于不同数据库的检索策略。明确和统一文献的纳排标准后，2名制订工作组成员按照题目、摘要和全文的逐级顺序独立进行文献筛选，共检索到相关文献1 124篇，后根据预先设计的资料提取表对纳入的文献进行信息提取，最终选取相关文献218篇，其中重要文献59篇纳入本共识。若存在分歧，则咨询第三方，共同讨论解决。 工作组采用WHO指南制订手册推荐的GRADE分级标准来评价各临床问题的证据质量。根据证据质量，基于GRADE分级系统、干预措施的利弊平衡给予相应的强弱推荐，同时结合我国的具体临床实践，通过广泛征求专家意见形成本共识的推荐意见（表1）。本专家共识已在国际实践指南注册平台（Global Practice Guidelines Registry Platform，http：//www.guidelines-registry.cn/国内版）进行注册（注册号：PREPARE-2023CN007）。 表1 证据等级和推荐等级评价
三、对HCC介入治疗的总体认识 HCC经动脉介入治疗主要可分为经动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization，TAE）、经动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、经肝动脉灌注化疗术（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）以及选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy，SIRT），其中TACE是目前无法手术切除的HCC患者最常用的治疗方法。 与保守治疗相比，TACE治疗可提高不可切除HCC患者的总体生存率。根据巴塞罗那临床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）指南B期患者和中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）指南Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期患者TACE是一线治疗选择或主要治疗方法。 HAIC治疗是经皮穿刺股动脉置管的持续灌注化疗，为不可切除肝癌治疗提供了另一种介入治疗方法。而TAE与TACE区别在于单纯采用栓塞剂进行肿瘤动脉栓塞治疗，而不使用化疗药物，该技术一般不单独使用。SIRT技术是将钇90微球经肝动脉注入肝肿瘤内，利用钇90微球发出的β射线对局部病灶进行照射治疗，它属于近距离放射治疗的一种，临床结果显示其具有较好的治疗效果，具有良好的前景。 近年来，随着化疗药物的进展，尤其靶向药物、免疫检查点抑制剂在HCC治疗中的应用，介入治疗和系统性药物联合在临床实践中得到了较大的发展，已有较多的临床研究结果证实了联合治疗提高了HCC患者的缓解率和生存率，并在逐渐改变HCC传统的治疗模式。 （一）TAE TAE仅使用明胶海绵、聚乙烯醇颗粒、金属弹簧圈等栓塞物栓塞肝肿瘤的供血动脉。进行TAE时，应将导管超选择性插入肿瘤供血肝动脉，以避免栓塞物返流至邻近血管引起正常肝组织损伤和肝外组织的损伤。TAE可用于肝肿瘤破裂出血的急诊止血治疗。而对HCC的常规治疗中，TAE通常不单独使用，而是与动脉内化疗联合应用。 （二）HAIC HAIC采用Seldinger方法经皮穿刺，经股动脉（或桡动脉）途径将导管置入肿瘤供血动脉持续灌注化疗药物。如果有多支动脉供血，可先将非主要供血动脉进行栓塞处理，再将导管置于肿瘤主要供血动脉；或者分次灌注不同的供血动脉。 以奥沙利铂为基础的FOLFOX4方案是目前国内主流的HAIC化疗方案（FOLFOX-HAIC）。也可采用蒽环类和铂类等，需根据化疗药物的药代动力学特点和患者的情况选择方案和设计灌注药物的浓度和时间。FOLFOX4方案具体方案包括奥沙利铂85~130 mg/m2动脉灌注2~3 h，亚叶酸钙400 mg/m2或左亚叶酸钙200 mg/m2动脉灌注1~2 h，5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）400 mg/m2动脉团注后再以2 400 mg/m2 持续动脉灌注23 h或46 h，每3周重复1次，治疗间隔不宜超过4周。每次均应重新行动脉造影检查及选择性插管等操作，如果肿瘤血供情况变化，应重新置管于肿瘤的主要供血血管中。Li等的随机Ⅲ期临床试验表明，与TACE组相比，FOLFOX-HAIC组可显著改善不可切除大肝癌患者的总生存期（overall survival，OS）（中位OS：23.1个月 比 16.1个月），且严重不良事件发生率低于TACE组（19% 比 30%）。含蒽环类的HAIC化疗方案也具有较好的疗效。Hsiao等的研究表明，与仅接受肝切除术相比，术后接受HAIC方案（5-FU、顺铂联合表柔比星）治疗的多发性肿瘤伴血管浸润HCC患者OS更佳（69.7个月 比 54.6个月）。
| |||||||||||||||||||||
