高变异药物生物等效性研究技术指导原则（国家药监局通告2018年第103号） ... ... ... ...

三、统计分析方法

应在研究方案和统计分析计划中提前制定生物等效性分析方法，若选择非重复交叉设计或平行组设计，应采用ABE方法；若选择部分重复或完全重复交叉设计，则可采用ABE方法或RSABE方法。与ABE方法相比，RSABE方法依据参比制剂的个体内变异适当放宽了等效性判定标准。

（一）平均生物等效性方法

采用ABE方法评价时，应以主要药动学参数（AUC和C_max）几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%的范围内为等效标准。

（二）参比制剂标度的平均生物等效性方法

RSABE法主要分为下列三步：

1.计算参比制剂的个体内标准差（S_WR）

采用部分重复或完全重复交叉设计，可获得受试者两次服用参比制剂后，主要药动学参数的个体内标准差（S_WR），S_WR可通过公式1计算：

若S_WR≥0.294，即CV_W%≥30%，可采用RSABE方法进行等效性评价（应用于AUC、C_max两者之中任意一个或全部采用）。若S_WR＜0.294，即CV_W%＜30%，则应采用ABE方法评价生物等效性。

2.计算以下算式的单侧95%置信区间上限（Upper bound of 95% confidence interval）

3.等效性判断标准

四、报告总结与讨论

研究报告撰写内容除应符合生物等效性研究的一般技术要求外，还应重点进行高变异药物特征论证、风险评估及相应的数据分析报告。

（一）高变异特征论证

通常情况下，导致药物个体内高变异特征的潜在因素包括但不限于：（1）胃肠道pH值、胃肠动力、胃排空、小肠转运和结肠驻留时间等影响生物利用度的生理因素；（2）药物分布、首过代谢、全身代谢和清除等药物固有性质；（3）溶解性等原料药的理化性质；（4）药物溶出等制剂的处方因素；（5）饮食等其他因素。

采用RSABE方法前，应基于已有的文献资料、预试验结果等，充分分析参比制剂生物药剂学特征和体内过程，估算主要药动学参数（AUC和/或C_max）的个体内变异系数，充分论证采用RSABE方法的适用性。必要时，还需通过补充相关试验加以论证。

（二）风险评估

通常情况下，只有安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物才可采用RSABE方法进行不同制剂的生物等效性的评价。由药物的固有属性、机体生理因素等引起的高变异性一般无法通过提高制剂和试验质量而消除，由于存在这种特性的参比制剂上市过程中已得到充分暴露并经过临床研究安全性和有效性证明，此时，采用RSABE方法进行生物等效性评价是可接受的。

采用RSABE方法进行统计分析，应进行严格科学的试验设计，试验通常应在同一中心完成，并应避免试验质量对个体内变异的估计引入偏倚。

对于由制剂质量或试验操作不当等原因引起的高变异，不适合采用RSABE方法。申办者应确保制剂质量的均一性及可控性，加强研究过程中的试验质量管理，并在研究报告中比较临床研究所获得的个体内变异与文献数据的差异，避免生物等效性判定标准的不当放宽。

（三）结果报告

根据文献或预试验的研究结果，明确正式试验所选择的试验设计类型和生物等效性统计方法，其中包括个体内变异结果与预期有差异时的备选统计方法。生物等效性研究报告除应符合《生物等效性研究的统计学指导原则》和临床试验数据管理相关技术要求以外，若采用RSABE方法，还应提供如下信息：

五、特殊考虑

对于暴露量-效应曲线不平缓甚至陡峭的药物，如替格瑞洛、达比加群等，即使个体内变异系数大于30%，也不建议采用RSABE方法放宽等效性判断标准，以避免某些患者可能由于暴露量增加出现安全性风险。

含有高变异药物的复方制剂（例如缬沙坦氨氯地平片）在试验设计时应充分考虑单个药物的生物药剂学和药代动力学特点，根据其中个体内变异较高的药物进行相应样本量估计，各组成药物则应分别选择适宜的统计分析方法进行生物等效性分析。

六、参考文献

1. CFDA：以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则. 2016年3月.

2. CFDA：药物临床试验的生物统计学指导原则. 2016年6月.

3. FDA：Draft Guidance on Progesterone. Feb 2011.

4. Lawrence X. Yu, Bing V. Li. FDA Bioequivalence Standards. Jul 2014.

5. FDA：Draft Guidance on Dabigatran Etexilate Mesylate. Jul 2017.

附录

附录1   高变异药物生物等效性研究决策树

附录2  术语表