四、试验用样品要求

(一)试验样品

拟申请注册的特殊医学用途肝病全营养配方食品。试验样品的质量要求应当符合相应食品安全国家标准和(或)相关规定，生产条件应当符合特殊医学用途配方食品良好生产规范。

(二)对照样品

优先选择已获批准注册的特殊医学用途肝病全营养配方食品或相应类别的肠内营养制剂，如无该类产品，可选择已获批准注册的特殊医学用途全营养配方食品或普通类别肠内营养制剂。采用阳性对照设计的，应当阐述对照样品选择的依据，并说明采用该设计对于试验目的的符合性，试验组与对照组在能量或主要营养成分方面的可比性。

五、试验方案设计

(一)试验方法

应采用随机对照试验。依据对照样品的选择，采取优效或非劣效检验。应明确主要观察指标和次要观察指标，如采用非劣效检验，应设置合理的非劣效界值。

(二)试验分组

按照随机分组原则分配入试验组与对照组。试验组受试者样本量应当符合统计学要求，说明测算依据和理由(如非劣效界值的制定依据)，并提供相关试验或文献数据，原则上脱失率不高于25%，如果高于25%，应结合研究设计、实际情况、相关统计学分析结果等提交说明材料。

研究期间，试验组和对照组的疾病类型或阶段、治疗方法及用药情况应具有可比性。

(三)试验周期

依据研究目的、拟考察主要实验室检测指标的生物学特性，合理设置观察时间，并能满足统计学要求。

试验用样品作为单一营养来源的，试验周期原则上不少于7天;

试验用样品作为部分营养补充的，试验周期原则上不少于4周;

需每2周进行至少一次的随访。

(四)摄入量和摄入途径

推荐成人受试者总能量25～30 kcal ( 104.6～ 125.6 kJ) /kg·d,可根据年龄、体质指数、体力活动水平等适当调整能量系数;儿童和青少年应在医生或临床营养师指导下确定推荐摄入量。采用口服或管饲。

1.试验样品作为单一营养来源:每日肠内营养摄入量100%由试验样品提供，剩余的能量具有可比性。

2.试验样品作为部分营养补充:建议试验样品提供能量不低于400 kcal ( 1673.6 kJ) /d或1/3 每日摄入量，剩余能量应在医生或临床营养师指导下摄入。在试验过程中要求记录膳食摄入量，保持可比性。

六、观察指标

(一)安全性指标:除第4条，每条至少选一项指标。

1.发生恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、便秘等胃肠道症状的例次;

2.采用管饲摄入途径时，发生导管相关并发症(喂养管堵塞等)的例次;

3.监测生命体征或血常规、尿常规、肾功能、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、电解质等生化指标。应当明确生物样本采集时间、贮存及转运管理流程、检测方法、判定标准及依据等内容;

4.发生其他与试验样品相关和(或)可能相关的不良事件和(或)不良反应的例次。

(二)营养充足性指标:除第3条，每条至少选一项指标。.

1.人体检测指标:如体重、体质指数等;

2.营养检测指标:如白蛋白、前白蛋白等;

3.其他国际公认的营养学评价指标。

(三)特殊医学用途临床效果指标:每条至少选一项能够主要反映纳入人群医学状况的指标。

1.肝脏功能相关指标: (1)丙氨酸氨基转移酶; (2)总胆汁酸; (3) 胆碱酯酶; (4) 总胆红素; (5) 直接胆红素; (6)前白蛋白; (7) 白蛋白; (8) 凝血酶原时间国际标准化比值或凝血酶原活动度; (9) 其他肝脏功能相关指标。

2.肝脏代谢相关指标: (1) 游离脂肪酸; (2) 甘油三酯;(3)总胆固醇; (4)血糖; (5)支链氨基酸/芳香族氨基酸的比值; (6)血氨; (7)其他肝脏代谢相关指标。

七、结果判定

如与已批准注册的特殊医学用途肝病全营养配方食品或相应类别肠内营养制剂对照，试验样品应当满足安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果的评估均不劣于对照样品，考虑此样品可作为特殊医学用途肝病全营养配方食品。

如与已批准注册的特殊医学用途全营养配方食品或普通类别肠内营养制剂对照，试验样品应当满足安全性、营养充足性均不劣于对照样品，特殊医学用途临床效果的评估优于对照样品，考虑此样品可作为特殊医学用途肝病全营养配方食品。

(一)安全性判定

试验组和对照组相比，所有安全性指标均不劣于对照组时，判定安全性不劣于对照组。

(二)营养充足性判定

试验组和对照组相比，营养充足性指标不劣于对照组时，判定营养充足性不劣于对照组。

(三)特殊医学用途临床效果判定

主要观察指标:

1.肝脏功能相关指标;

2.肝脏代谢相关指标。

试验组与对照组相比，当试验方案涉及的上述指标均不劣于对照组时，可判定试验样品临床效果不劣于对照组;主要观察指标优于对照组而其他指标不劣于对照组时，可判定试验样品临床效果优于对照组。

特别强调，试验组与对照组在选择试验指标时，白蛋白、前白蛋白不能同时作为营养充足性和特殊医学用途临床效果的评价指标。

八、试验管理

试验管理包括标准操作规程、人员培训、质量控制与质量保证的措施、风险管理、受试者权益与保障。试验过程中需改变试验方案的，申请人需按上述要求完善试验方案，提供充分的变更理由，提交伦理委员会审查通过后实施。临床试验方案的变更不应影响临床试验的科学性、合理性。准备启动研究前，主要研究者须在国家医学研究登记备案信息系统(网址:ht://www.edicalresearch.org.cn/login)如实、准确、完整填写信息，进行备案。如涉及境外企业或产品，申请人应当提供人类遗传办公室批准或备案的证明材料。

九、数据管理与统计分析

按照《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范》有关内容执行。