附件：86 个罕见病病种诊疗指南（2025年版）·软骨发育不全
1.软骨发育不全 概述 软骨发育不全（a chondropla sia，ACH）是一种导致非匀称性身材矮小的遗传性疾病。其典型的临床表现为四肢长骨近端短缩、大头畸形、三叉戟手以及特殊面容（前额突出、面中部发育不良呈现后凹和鼻梁塌陷）。 病因和流行病学 ACH 遵循常染色体显性遗传规律，其主要致病基因是成纤维细胞生长因子受体 3（fibrobla st growth fa ctor re ceptor 3 ，FGFR3
）基因（OMIM#134934 ）。其编码的FGFR3 蛋白为人类四种成纤维细胞生长因子受体之一，普遍存在于软骨细胞表面，作为一种负性调节剂抑制软骨矿化，影响长骨的生长发育。当FGFR3 基因发生功能获得性变异时，抑制软骨化骨，导致短肢畸形性身材矮小。大约 80%的病例源于新发变异，其发生与父亲年龄偏大存在一定关联，另外约 20%是由家族遗传所致。约 98%的患儿为 FGFR3 基因c.1138G>A变异，少数为 c.1138G>C 变异，均导致 p.Gly380Arg 氨基酸改变，其外显率 100%。 国外报道，ACH 在新生儿中的患病率为（3.72～4.60）/10 万。我国 ACH 的患病率有待进一步的流行病学调查。 临床表现 ACH 的典型临床表现包括：①非匀称性身材矮小：患儿存在中至重度的身材矮小，并伴有短肢畸形。ACH男性成年后的平均身高约为130cm，而女性则约为124cm；②颅面部发育异常：患儿表现为大头畸形，同时伴有前额突出、面中部发育不良呈现后凹、鼻梁塌陷；③骨、关节及肌肉异常：患儿四肢长骨近端缩短，伴皮肤褶皱增多。此外，肘关节的伸展和旋转功能受限，伴有短指、三叉手、膝内翻等。 ACH 的并发症相当广泛，主要有运动与语言发育迟缓、颅颈交界区狭窄常引起脊髓受压、脑积水、限制性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、腰椎前凸、椎管狭窄、关节松弛、外侧半月板异常、中耳功能障碍、肥胖、心血管疾病、黑棘皮症等。 辅助检查 1.影像学检查 特征性表现包括短而坚固的管状骨；方形髂翼；扁平、水平移动的髋臼，髋臼角变小（一般小于 10°），坐骨切迹明显变窄；典型的股骨近端透亮度增加，干骺端增宽；尾椎椎弓根间距变窄；指骨近端和中端短；颅骨底部缩短；枕骨大孔、椎管狭窄，相应脊髓受压变性；侧脑室扩大等。 2.基因检测 FGFR3 基因第 1138 位核苷酸致病性变异，导致第 380 位氨基酸改变。 诊断 临床诊断主要基于疾病表现和影像学特点。诊断依据主要包括：不匀称性身材矮小、前额突出的大头畸形、中面部后缩、鼻梁凹陷、四肢近端缩短、皮肤褶皱增多、肘部伸展受限、短指、三叉戟手、膝内翻等特征性体貌，结合骨骼影像学表现，即可做出临床诊断。 需进行骨骼 X 线、头颅脊柱 MRI、多导睡眠监测、发育评估等来评估疾病的严重程度。基因检测 Sange r 测序或靶向基因变异分析是常规采用的分子检测手段。对于那些用Sange r 测序无法在常见变异位点发现变异，或者需要与 ACH 进行鉴别诊断的患儿，可以采用二代测序方法如全外显子测序进行检测。 鉴别诊断 一般而言，所有短肢性侏儒症都属于 ACH 的鉴别诊断范围。大部分短肢性侏儒症可以通过临床特征、影像学特征和表型出现的时间等进行直接区分。然而在少数情况下，这些疾病的临床表现可能较为相似，难以仅凭上述方法准确鉴别，需基因检测来进一步鉴别。 1.软骨发育低下症（Hypochondropla sia，HCH） 主要是由于 FGFR3 基因N540K或I538V 变异所致，临床鉴别较困难，主要靠基因诊断区分。 2.致死性软骨发育不良症（Thana tophoric dyspla sia，TD） 临床和影像学特征均与ACH 类似，但程度要严重得多。均由 FGFR3 基因变异引起，但位点不同，故可依靠分子诊断区分。 3.SADDAN综合征（Seve re Achondropla sia with Deve lopmenta
l De lay and Acanthosis Nigricans，SADDAN） 严重 ACH 伴发育迟缓和黑棘皮病，是由于 FGFR3 基因上第 1949 位碱基 A>T 的变异，引起蛋白 K650M 变异，需借助分子评估来准确地鉴别。 4.其他需要鉴别的疾病 软骨-毛发发育不良、假性 ACH、其他干骺端发育不良疾病等。 治疗 1.对症治疗 目前ACH尚无特效药物或方法，治疗策略主要是对于症状及并发症给予对症治疗。重组人生长激素和肢体延长手术曾被尝试用于改善ACH患者的身高，但鉴于其疗效不确定以及潜在的副作用，这两种方法并不作为常规推荐。对于颅内压增高患儿，可行脑室腹腔分流术，若颅颈交界区受压，可行枕下减压术。出现严重阻塞性睡眠呼吸暂停时，治疗措施包括切除增生的腺样体或扁桃体、气道正压通气以及气管切开；针对中耳功能障碍，可行鼓膜切开置管术置入压力平衡。此外，对于出现进行性下肢弯曲、脊柱后凸或椎管狭窄的患者，需行手术治疗。 2.药物研究进展 已知FGFR3基因变异是ACH 的致病原因，针对ACH分子病因的药物开发策略包括拦截FGFR3蛋白配体，阻断FGFR3 蛋白，以及酪氨酸激酶抑制剂（FGFR3 蛋白受体的胞内成分），这些候选药物目前大多仍处于临床前研究及临床试验阶段。其中 Vosoritide 是一种 C 型钠尿肽 (CNP) 类似物，最近被批准用于软骨发育不全儿童从 5 岁到生长板闭合的促生长治疗。 临床管理 对于临床确诊为 ACH 的患儿，定期随访和系统评估至关重要，以及时了解其生长发育状况及并发症，必要时给予医疗干预。临床管理包括以下方面：①生长发育监测：应用软骨发育不全标准化生长曲线监测；②颅颈交界区监测：定期行头颈部神经影像学检查及神经系统检查；③阻塞性睡眠呼吸暂停管理：注意关注睡眠中呼吸紊乱的症状和体征，必要时行多导睡眠监测；④中耳功能监测：每年行听力测试，直至学龄前阶段；⑤脊柱监测：对于 3 岁之前的患儿，建议每 6 个月进行一次脊柱评估。鉴于 ACH 成人患者患椎管狭窄风险较高，建议每 3～5 年进行一次神经系统检查，或在出现新的症状时及时评估；⑥膝内翻监测：如果出现进行性疼痛或严重畸形，应转诊至骨科进行专业评估和治疗。 遗传咨询及产前筛查的建议 对于所有 ACH 患者及其家庭成员，应提供必要的遗传咨询服务，并对存在高风险的胎儿进行产前诊断。ACH 的产前筛查包括绒毛或者羊膜腔穿刺，并同时结合超声检查来进行综合评估。在特定情况下，如患者有生育计划、患者和配偶同患 ACH，或患者的配偶患有其他单基因遗传病等情况时，可以考虑植入前遗传学诊断技术来进行产前诊断。 诊疗流程（图 1-1）
图 1-1 软骨发育不全诊疗流程 参考文献 [1] HOOVER-FONG J, SCOTT CI, JONES MC, e t a l. He a
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