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概述 获得性血友病（a cquired hemophilia，AH）是一种由于循环血中出现抗凝血因子Ⅷ（FⅧ ）/FⅨ自身抗体导致 FⅧ /FⅨ活性（FⅧ ∶C/FⅨ∶C）降低的获得性出血性疾病。其特点为既往无出血史和无阳性家族史的患者出现自发性出血或者在手术、外伤或侵入性检查时发生异常出血。出凝血筛查以孤立性活化的部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）延长为特征。患者绝大多数是产生了 FⅧ 自身抗体，又称之为获得性血友病 A（AHA），只有少数获得性血友病 B 的病例被报道，因此本文主要针对AHA 进行阐述。 病因和流行病学 AHA 的年发病率约为 1.5/100 万，可发生于男女各年龄段，两个发病高峰分别为育龄女性的围产期及 60 岁以上人群，儿童罕见。大约有 50%的 AHA 患者可以发现病因或基础疾病，最常见为自身免疫性疾病、恶性肿瘤，1%～5%的患者发生于妊娠期或产后 1 年内，其他可见于药物引起、感染等。 临床表现 AHA 主要临床表现是近期出血，多为自发性，也可发生在手术/侵入性检查后。患者既往无出血史以及无出血性疾病家族史。最常见的出血部位是皮下出血（约 80%），肌肉出血次之（约 40%），其他部位有胃肠道（21%）、泌尿生殖系（9%）、腹膜后（9%）等，关节出血少见。出血的危害取决于出血部位及出血量，颅内出血、咽喉部出血及胃肠道等部位出血可危及生命；前臂或下肢出血可导致骨筋膜室综合征，髂腰肌出血可损伤股神经，因此这些部位出血具有很高的致残性。部分出血严重病例可伴贫血及血肿引致的相关并发症。有时深部出血而皮肤表面并无瘀斑则难以及时判断为出血。少数患者没有出血表现，因检查凝血功能发现孤立性 APTT 延长而就诊。 早期报道本病的病死率可高达 42%，近年来报道的病死率不超过 12%，中国获得性血友病登记（CARE）研究中病死率为 6.7%，主要死亡原因包括出血、基础疾病以及继发于免疫抑制治疗（immunosuppressive the rapy，IST）的严重感染等。 辅助检查 疑似 AHA的患者需进行 APTT 混合血浆纠正试验，简称 APTT 纠正试验，进行抑制物筛查，推荐进行 FⅧ ∶C 检测及抑制物定量来确诊。同时需要排除其他原因导致的 APTT延长，如狼疮抗凝物（Lupus anticoagulant，LA），如果合并凝血酶原时间（prothrombin time，PT）延长需排除服用抗凝药物等。本指南中 APTT 延长的定义为超过本地实验室的正常参考范围上限，或超过当天本地实验室正常对照值 10s。 1．APTT混合血浆纠正试验 确定APTT 延长后应进行 APTT 纠正试验，即正常人混合血浆和患者血浆按1∶1混合后，于即刻和 37℃孵育 2h 后再分别测定 APTT，并与正常人混合血浆和患者血浆的APTT 进行比较，若不能纠正应考虑可能存在抑制物。本指南定义的 APTT 纠正是指超过正常混合血浆 5s以内（或延长<15%）或在实验室正常参考范围内；本指南定义的APTT不纠正是指超过正常混合血浆5s以上（或延长>15%）或高于实验室正常参考范围。FⅧ 抑制物特点是时间及温度依赖性，大多数抗体（尤其是较弱抗体）可以即刻完全或部分纠正，孵育 2h 后不能纠正，高滴度抑制物可表现为即刻不能纠正。由于采用的试剂、仪器不同，每个实验室需根据自身的经验建立相应的规范和判读标准。纠正试验用于区分凝血因子缺乏或抑制物的存在，由于缺乏标准化，因此不能单独用来确定或者排除 AHA 的诊断，需要同时进行 FⅧ ∶C、FⅧ 抑制物定量和 LA 检测，以尽快确诊。 2．凝血因子活性检测 单一FⅧ∶C降低提示可能为AHA，需要除外遗传性血友病A、血管性血友病（von Willebrand disease，VWD）和获得性血管性血友病（acquired von Willebrand disease，AVWD）。少数患者所有内源性凝血因子活性检测水平都降低，一般是由于FⅧ抑制物消耗底物血浆中 FⅧ 所致的假象。解决的方法是将患者血浆进行一系列稀释后再检测相应的凝血因子活性。其他凝血因子活性随着稀释比例增加而逐渐升高，但是FⅧ∶C变化不大。LA 由于抑制依赖磷脂凝血过程而导致APTT延长，也可能会造成一期法检测内源性凝血因子活性降低的假象，但所有受影响的凝血因子活性随着稀释比例增加而逐渐升高。 3．抑制物的定量 确诊AHA必须测定抑制物滴度，常用的检测方法为 Bethesda 法及Nijmegen 改良法。将不同稀释度的患者血浆与正常混合血浆等量混合，37 ℃孵育2 h，测定残余FⅧ∶C。能使正常血浆 FⅧ∶C减少50%时，则定义为 FⅧ 抑制物的含量为 1 个Bethesda 单位（BU），此时患者血浆稀释度的倒数即为抑制物滴度，以 BU/ml 血浆表示。抑制物滴度≥0.6 BU/ml 则为阳性。在 Bethesda 方法基础上改良的 Nijmegen 方法可以增加抑制物滴度较低时（<1 BU/ml）检测的特异度及灵敏度。 Bethesda 法及 Nijmegen 改良法设计的初衷是为了检测遗传性血友病 A 患者中出现的针对FⅧ的同种抗体，这类抗体一般呈线性的1型动力学特征。AHA患者的FⅧ 抗体则多表现为复杂的、非线性的2型动力学特征，即快速灭活期后平台期，有剩余FⅧ ，滴度与稀释度不成正比，因此以上方法可能并不能准确估计抑制物的真实效价，建议选用残余FⅧ∶C最接近 50%的稀释度计算抑制物滴度。为了避免 AHA 患者体内残余 FⅧ 对抑制物检测的干扰，尤其是 FⅧ∶C>5%的患者，推荐采用热灭活方法（如 56 ℃ 30 mins）灭活血浆中 FⅧ 后再进行检测，以增加抑制物检测的准确性及灵敏度。 诊断 对于新近出现出血症状的患者，尤其是出现肌肉血肿或者大片皮肤瘀斑，若既往无出血病史和出血性疾病的家族史，实验室检查提示孤立的APTT延长，APTT纠正试验不能纠正，单一FⅧ∶C减低，LA阴性，利用 Bethesda 法及 Nijmegen 改良法检测 FⅧ 抑制物，可诊断 AHA。 |
