鉴别诊断 1．血友病 A 伴抑制物 血友病 A 伴抑制物是血友病 A 患者接受 FⅧ 制剂治疗后产生的同种抗体，可完全灭活外源性 FⅧ ，多发生于重型患者，轻型和中间型患者较少。血友病 A 患者多有自幼反复、自发性出血史，以关节和肌肉出血、关节畸形为特点。约 2/3 有家族史，符合Ⅹ染色体连锁隐性遗传规律。确诊血友病 A 患者在输注 FⅧ 制剂预防出血治疗时出血频率较前增加或按需治疗时止血效果不佳时，应怀疑抑制物的发生。初次拟诊的血友病 A患者，尤其是轻型和中间型患者，在替代治疗前需检测 FⅧ 抑制物以除外 AHA。 2．其他获得性凝血因子缺乏症 引起孤立性 APTT 延长者还见于其他内源途径的因子（FⅨ、FⅪ、FⅫ ）及 VWF 缺乏，可通过相应的凝血因子及抑制物检测进行鉴别。需要指出的是，某些因子抑制物（如 FⅤ）在高滴度时也会干扰其他因子一期法活性检测结果，需注意鉴别，方法可采用前述的稀释法。 3．LA 由于可以抑制磷脂功能，LA可表现为APTT延长（常见）和PT延长（少见）且不能被正常血浆纠正。LA 引起的 APTT 延长一般为非时间依赖性，少数（10%～15%）可表现为时间依赖性。因此，时间依赖性的抑制物特性并不能完全区分 FⅧ 抑制物和 LA。通过各种依赖磷脂的试验如稀释的蝰蛇毒试验（dilute Russell viper venom test，dRVVT）或者二氧化硅凝固时间(Silica Clotting Time )，结合加入外源磷脂能够缩短或纠正延长的时间的特点，证实 LA 的存在。 LA 引起 APTT 延长的特点也可导致内源性凝血因子用一期法检测时活性“降低”的假象。发色底物法一般对 LA 不敏感，可用来鉴别。如一期法检测FⅧ∶C降低，而发色底物法检测FⅧ∶C正常时，可以排除 AHA。但国内发色底物法检测FⅧ∶C未常规应用，可以采用多个稀释度样本检测活性的方法鉴别这种假性减少。对于疑难复杂病例，ELISA 检测FⅧ抗体可鉴别 FⅧ 抑制物和 LA，但这种检测较少开展。临床上，LA 患者以血栓表现为主，很少发生出血（出血多见于血小板计数明显降低或伴有凝血因子缺乏时）。需要注意少数患者可同时出现抗 FⅧ 的自身抗体和 LA，因此需要仔细鉴别。 治疗 AHA 治疗成功的关键在于及时诊断和及早给予恰当的治疗。 1.去除诱因及治疗基础疾病 伴有肿瘤、皮肤病、感染等基础疾病患者应积极处理原发病，伴有自身免疫系统疾病（如结缔组织病等）的患者，在选择免疫抑制方案前需要充分了解并考虑既往治疗史；药物相关 AHA 应脱离药物接触；部分患者无需特殊处理（如围产期女性）；对于初诊没有发现基础疾病的患者，病程可能出现病因逐渐显现的情况，尤其一线及二线治疗均无效或反复复发时，需要继续查找潜在病因并处理。 2.止血治疗 止血治疗原则：确诊后应立即采取措施有效止血并预防严重出血的发生。应避免手术、有创操作等，如无法避免，应在有经验的中心或专家指导下，预防性应用旁路途径止血药物后完成；发生肌肉血肿时及时给予止血治疗，避免发生骨筋膜室综合征，应尽量避免手术切开，以防止发生难以控制的出血；静脉穿刺需由有经验的人员进行并减少穿刺次数。止血药物治疗需注意血栓形成的风险，尤其是老年或者伴有血栓形成危险因素（有血栓发生史、持续制动、卧床等）的患者。由于抑制物滴度和FⅧ∶C与出血的严重程度相关性差，因此，止血治疗策略的制订应根据患者出血的严重程度而不是抑制物滴度或残留FⅧ∶C。如果患者无明显出血或仅有局部皮肤瘀斑，可无需止血治疗，但需密切观察病情变化。对于腹膜后和咽后间隙出血、肌肉出血、颅内出血、消化道出血、泌尿道出血、肺出血和术后出血以及多部位同时出血等应予积极止血治疗。止血治疗选择见图 2-1。
图 2-1 AHA 患者出血后止血药物疗效选择 （1）旁路途径药物止血治疗：旁路途径药物包括 rFⅦ a 和活化凝血酶原复合物（a ctivated
prothrombin complex concentrate，aPCC）。aPCC未在国内上市，一般使用PCC。在国内临床研究中，四因子 PCC（FⅦ 含量较三因子 PCC 高）与 rFⅦ a 止血治疗疗效相当，分别为 93.8%以及 91.7%，中位止血时间分别 4 天以及 5 天。rFⅦ a 单次剂量为 90μg/kg，也有研究者尝试减低剂量应用。推荐在临床判断出血事件需要止血治疗时，尽快给予 rFⅦ a 90μg/kg 每 2～3h 1 次至出血控制；PCC 的用法为 50～100IU/kg 静脉给药，每 8～12h 1 次，一天总量不超过 150IU/kg。如应用单一旁路途径药物效果不佳，可换用另一种旁路制剂，或者交替使用两种药物。国内随机对照临床研究中，PCC 序贯使用 rFⅦ a 有效率为 90%。 （2）1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（1-deamino-8-D-arginine
vasopressin，DDAVP）：DDAVP 在部分滴度＜2BU/ml 且 FⅧ ∶C＞5％的 AHA 患者中可能有一定疗效，一般剂量为每次 0.3μg/kg，但仅在无其他选择且出血轻微时，经慎重评估后应用。DDAVP 有可能发生水肿、心衰、持续低钠血症和抽搐等不良反应。妊娠患者及 2 岁以下儿童禁用。老年患者多伴有心血管疾病，应用时须谨慎。 （3）抗纤溶及其他药物：抗纤溶药物（氨甲环酸及氨基己酸等）可作为除泌尿系出血以外其他部位出血的辅助治疗。局部应用抗纤溶药物可作为黏膜出血的替代方法。抗纤溶药物与旁路制剂的联用有增加血栓事件的风险，在使用中需要注意观察血栓事件的实验室检查及临床体征。应避免 PCC 与抗纤溶药物同时使用，如必须使用建议间隔 6h 以上。凝血酶或者纤维胶可用于某些部位出血，如鼻出血、口腔溃疡、皮肤出血和外科手术部位等局部止血治疗。 （4）止血疗效评估：止血疗效主要依靠临床综合评估，如患者的主诉、出血部位的症状及体征、血红蛋白水平、红细胞压积及影像学变化。目前没有经过验证的实验室检查可以用来监测旁路途径药物止血效果。可常规监测FⅧ∶C，但与止血疗效并不一定一致。关于止血疗效的评估时间，2019 年的国际专家共识里指出皮肤出血为治疗后 12～24 小时；胃肠道、头颈部出血和产后出血均为治疗后 6 小时；颅内出血临床评估时间为每 2 小时1次，影像学可根据需要 24 小时 1 次。 3.抑制物清除 （1）一般原则：所有患者在确诊后应立即采取免疫抑制治疗以清除 FⅧ 抑制物，恢复FⅧ∶C。在治疗方案制定及实施过程中，应注意监测针对可能出现的并发症如骨髓抑制、糖皮质激素相关不良反应等，注意避免继发感染等不良事件发生。对于基础疾病较多的老年 AHA 患者，在积极治疗原发病的基础上，应权衡快速清除抑制物以降低出血风险和免疫抑制治疗不良反应之间的利弊以制订合适的方案。 （2）一线治疗：既往指南基于登记注册研究推荐的一线方案为糖皮质激素单用或者联合环磷酰胺，利妥昔单抗的地位并不统一。最近的前瞻性随机对照临床研究表明，糖皮质激素（泼尼松 1mg/kg/天或等效剂量其他类型糖皮质激素口服或静脉给药，然后逐渐减量）联合单剂量利妥昔单抗（375mg/m2）完全缓解率为 77.4%，达到完全缓解的中位时间是28 天，不劣于糖皮质激素联合环磷酰胺（完全缓解率为68.8%，中位时间为36.0 天）。联合单剂量利妥昔单抗相较于联合环磷酰胺的部分缓解率（80.6% vs. 81.3%）、达到部分缓解的中位时间（23.0 天 vs. 25.5 天）、抑制物转阴的中位时间（28.0 天 vs. 36.0 天）以及抑制物滴度较基线下降一半的中位时间（8.0 天 vs. 11.0 天）等疗效指标相当。两种方案的感染（19.4% vs. 9.4% ）、高血压（ 19.4% vs. 25.0% ）、高血糖（22.6% vs. 18.6%）、中性粒细胞减少（9.7% vs. 12.5%）、血小板减少（0 vs. 6.3%）等不良事件发生率相当。鉴于环磷酰胺的生殖毒性以及远期的第二肿瘤的风险，本指南推荐一线治疗糖皮质激素联合单剂量利妥昔单抗（375mg/m2）。在不能耐受利妥昔单抗的患者，可选择联合环磷酰胺（环磷酰胺 1.5～2 mg/kg/d ，静脉或口服给药，疗程一般 6-8 周）。治疗过程中需要监测血常规和感染相关症状，根据病情必要时预防带状疱疹以及肺孢子菌肺炎。
|
