（3）二线治疗及其他治疗：AHA 患者经过一线治疗 3～5 周后抑制物滴度无明显下降时考虑给予二线治疗。CD38 是一种在浆细胞表面高度表达的糖蛋白。达雷妥尤单抗是一种抗 CD38 的IgGκ单克隆抗体，可以清除浆细胞。有学者尝试在糖皮质激素、环磷酰胺以及利妥昔单抗治疗无效的患者中使用达雷妥尤单抗取得良好疗效。另有个案报道硼替佐米治疗难治性 AHA 尤其是利妥昔单抗治疗不佳的患者有效。因此二线治疗可考虑 CD38 单抗或者硼替佐米。其他二线治疗药物包括霉酚酸酯、硫唑嘌呤、长春新碱、环孢素 A。对于一些难治复发的患者，可以重复之前有效的药物，或通过临床试验探索更多药物用于 AHA的有效性及安全性评价。对于长期治疗无效或复发的患者，需再次寻找肿瘤、自身免疫疾病等病因证据。多项研究显示，大剂量静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）在
AHA中疗效不佳，因此不推荐以清除抗体为目的使用IVIG。研究显示血浆置换或者免疫吸附法在难治性出血事件或需要外科干预等特殊情况下应用可快速去除血浆中的抑制物并补充 FⅧ ，以达到有效止血，但是其无法持续清除抑制物。 2020 年的 AHA 诊疗国际推荐将 AHA 患者 IST 疗效分为良好组及不良组，良好组为FⅧ∶C≥1％且抑制物滴度≤20BU/ml；不良组为 FⅧ∶C＜1％或抑制物滴度＞20BU/ml。国内随机对照研究也显示抑制物滴度＞20BU/ml 的患者的完全缓解率和部分缓解率（60.6%、69.7%）均低于抑制物滴度≤20BU/ml 的患者（86.7%、93.3%），多因素分析显示抑制物滴度＞20BU/ml 是影响完全缓解和部分缓解的不良预后因素。同时，在此项研究中，FⅧ∶C＜1％组有 66.7%和 78.6%的患者达到完全缓解和部分缓解，均低于 FⅧ∶C≥1％组的比例（85.7%、85.7%）。FⅧ∶C＜1％在单因素分析中显示是影响完全缓解的不良预后因素，但在加入了治疗方案、抑制物滴度等多因素分析中并未显示出对预后的影响。在不同的亚组（根据抑制物滴度、FⅧ∶C、年龄、性别等分类）中，糖皮质激素联合单剂量利妥昔单抗疗效与联合环磷酰胺疗效相当。因此本指南推荐 FⅧ 抑制物滴度＞20BU/ml 为治疗的不良因素。预后良好组一线方案推荐给予糖皮质激素单药，不良组一线方案推荐糖皮质激素联合利妥昔单抗，不能耐受利妥昔单抗的患者可选择环磷酰胺。如 3～5 周抑制物水平无明显减低，则给予二线方案。 （4）妊娠相关AHA的IST治疗：环磷酰胺对于妊娠期及哺乳期 AHA 患者并不安全，IST 方案首选糖皮质激素单药治疗，也有利妥昔单抗用于该类患者治疗的报道。这部分患者有一定的自发缓解率，但是 IST 治疗达完全缓解的时间比其他类型 AHA 长。 （5）抑制物清除疗效判断：本指南推荐标准如下：完全缓解：抑制物滴度＜0.6BU/ml、FⅧ∶C≥50％，免疫抑制剂停用或恢复至发病前剂量。部分缓解：FⅧ∶C≥50％、抑制物滴度≥0.6 BU/ml，止血治疗结束后 24h 无新发出血。无效：FⅧ∶C＜50％，抑制物滴度≥0.6 BU/ml，伴或不伴活动性出血。复发：完全缓解或部分缓解患者随访中发生 FⅧ∶C＜ 50％且抑制物滴度≥0.6 BU/ml。 并发症监测 在 IST 期间，可每周检测 1 次FⅧ∶C、抑制物滴度、血常规、血电解质等，以评估疗效及评估 IST 可能的并发症。其他伴随疾病的监测如糖尿病、高血压、感染等依据临床评估需要，但应尽量减少可能引起出血的检查。 AHA 患者在完全缓解后应继续随访监测 FⅧ∶C，最初 6 个月内每月检测1 次；6～12个月时每 2～3个月检测 1 次；第2年每半年检测1次；此后可酌情延长检测间隔。可根据临床需求复查 FⅧ 抑制物定量。 诊疗流程（图
2-2）
图 2-2 获得性血友病 A 诊断流程 参考文献 [1] KNOEBL P, MARCO P, BAUDO F, e t a l. Demographic
and clinical data in acquired hemophilia A: results from the Europe an Acquired
Ha emophilia Registry (EACH2). J Thromb Ha emost, 2012, 10(4): 622-631. [2]
TIEDE A, COLLINS P, KNOEBL P, e t a l. International recommenda tions on the diagnosis
and treatment of a cquired hemophilia A. Ha ematologica , 2020 , 105(7): 1791-1801.
[3]TENGBORN L, BAUDO F, HUTH-KÜHNE A, e t a l.
Pregnancy-a ssociated acquired haemophilia A: results from the Europe an
Acquired Haemophilia (EACH2) registry. BJOG, 2012, 119(12):1529-1537. [4]SUN B, XUE
F, FENG Y, e t a l. Outcome of CARE: a 6-ye a r national registry of acquired haemophilia
A in China . Br J Haematol, 2019, 187(5):653-665. [5]中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 获得性血友病 A 诊断与治疗中国指南（2021 年版）. 中华血液学杂志, 2021, 42(10): 793-799. [6]中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 血友病合并抑制物诊断与治疗 中国指南（2023 年版）. 中华血液学杂志, 2023,44:881-889. [7]TIEDE A, GIANGRANDE P, TEITEL J, e t a l. Clinical evaluation
of bleeds and response to haemostatic treatment in patients with acquired haemophilia
: a global expert consensuss tatement. Ha emophilia , 2019, 25(6):969-978. [8]WANG P, ZHOU R, XUE F, e t a l. Single-dos e rituximab
plus glucocorticoid versus cyclophosphamide plus glucocorticoid in patients with newly diagnosed acquired hemophilia
A: a multicenter, open-label, randomized noninferioritytrial. Am J Hematol,
2024, 99(1):28-37. [9]LIU W, LIU J, XUE F, e t a l. Anti-CD38 antibody
for re fractory acquired hemophilia A. J Thromb Haemost, 2023, 21(6):1515-1518. |
