6. α1-抗胰蛋白酶缺乏症
概述 α1-抗胰蛋白酶缺乏症（alpha1-antitrypsin deficiency，
AATD）是一种由 S ERPINA1基因突变导致的常染色体共显性遗传疾病，可引起新生儿期黄疸和儿童及成人的慢性肝病，以及早发型慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和肺气肿。 本病的诊断主要基于血清α1-抗胰蛋白酶（alpha1-antitrypsin，AAT）浓度筛查、基因检测，以及等电聚焦凝胶电泳发现 AAT 迁移率表型改变。AATD 相关肝病的主要治疗是生活方式改变（如戒酒、降低体重、控制糖尿病等）及对症支持治疗，当出现终末期肝病时需肝移植治疗；AATD 相关肺病的主要治疗是戒烟、AAT 补充疗法，当出现严重肺气肿时可进行肺移植治疗。
病因和流行病学 α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin，AAT）由位于第 14 号染色体长臂上（14q31-32.3）的 S ERPINA1 基因编码，主要在肝脏合成，是丝氨酸蛋白酶抑制剂 SERPIN 家族的典型代表。AAT 的血浆半衰期大约 5 天，每天生成量为 34 mg/kg 体重，其中每天有 33%在血管池中降解。在生理情况下，AAT 发挥丝氨酸蛋白酶抑制剂功能，抑制中性粒细胞弹性蛋白酶；此外，AAT 也是强力的中性粒细胞趋化因子。目前已发现 S ERPINA1 基因有超过 150种突变，其中最常见的正常等位基因被命名为“M”等位基因，而最常见（可见于＞95%的AATD 患者）的致病性等位基因包括“S”“Z”等位基因。可根据突变等位基因的组合对个体的基因型进行分类，如 PI*ZZ 基因型（携带两个相同的 Z 等位基因的纯合突变），可引起经典的严重 AATD; PI*SZ 基因型（携带 S 等位基因和 Z 等位基因的复合杂合突变），可引起较轻型 AATD;以及 PI*MZ 基因型（携带 M等位基因和 Z 等位基因的杂合突变），其本身多不引起疾病，但增加吸烟者发生 COPD 的风险，以及饮酒、肥胖及糖尿病者肝脏疾病进展的风险。 AATD 在北欧血统人群中相对常见，可累及 1/1600～1/2000 活产新生儿。但在东亚地区 AATD 罕见，据日本 2013 年开展的一项全国性流行病学调查显示 AATD 的患病率大约为 1.9/1000 万。白种人的 PI*Z 型等位基因携带率约 1/25，出现 PI*ZZ 基因型的频率约1/2000, PI*SZ 基因型的频率约 1/500，PI*MZ 基因型的频率约 1/30。据 2012 年发表于《The r Adv Re spir Dis》的一项遗传流行病学研究资料估计，在亚洲人群中，如中国、日本、蒙古国等，PI*Z 型等位基因罕见，PI*S 型等位基因频率为 0～1/1000；推测中国PI*MS 基因型人群总数最高可达 250 万，但其致病性尚不清楚。 AATD 的主要发病机制是突变的 AAT 发生错误折叠并形成多聚体而储积在肝细胞内，从而引起肝细胞凋亡、炎症坏死及纤维化，最终可进展为肝硬化或肝细胞癌。同时，由于分泌入血循环的 AAT 分子数量减少，无法对抗中性粒细胞弹性蛋白酶等溶组织酶的活性，导致肺泡破坏，形成 COPD 和肺气肿。另外，有的基因突变导致完全不产生 AAT，所以仅引起 COPD 而不引起肝脏疾病。
临床表现 AATD 可表现为肝病或肺病，或二者皆有。PI*ZZ 基因型者，明确诊断时，61.4%表现为肺病，5.4%表现为肝病，20.1%二者皆有，13.1%无疾病表现；而 PI*SZ 基因型者，47.1%表现为肺病，12.4%表现为肝病，12.7%二者皆有，27.9%无疾病表现。 AATD患者的肝病表现差异很大，可无肝病或仅有缓慢进展的肝病。PI*ZZ 基因型者，多数可在新生儿期出现转氨酶升高，大多持续 12 个月，仅少部分持续至 12 岁；少部分患儿可出现胆汁淤积性黄疸，大约持续 6 个月；大多数患儿的临床症状通常在 2 岁时可以缓解。在儿童或成人期，可出现慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化及门脉高压的表现，甚至出现肝衰竭、肝细胞癌。瑞典的一项全国性新生儿筛查及长期随访研究（随访至 45 岁）发现，在 200 000 名新生儿中，127 名为 PI*ZZ 基因型，在新生儿的病死率为 2%～3%，所有存活者在 12 岁时均无肝病临床症状。欧洲一项应用无创技术评估肝纤维化的大规模研究发现，20%～36%成人 AATD 患者存在临床显著肝纤维化。目前认为，AATD 成人患者发生进展期肝纤维化的危险因素包括男性、年龄＞50 岁、代谢综合征及肥胖。 AATD相关肺病的典型临床表现为早发型 COPD、下叶为主的全腺泡型肺气肿。AATD所致肺气肿，与普通 COPD 类似，但发病年龄较轻，吸烟也多不严重。最常见症状为慢性呼吸困难，可伴咳嗽、咳痰及难以控制的哮喘，还可伴有上呼吸道感染。自发性气胸可以是 AATD 的首发表现或并发症。重度患者还可出现支气管扩张。 此外，极少数 AATD 患者（0.1%～0.9%）还可有坏死性脂膜炎（panniculitis）的表现，PI*ZZ、PI*MZ、PI*SS 和 PI*MS 等多种基因均可发生脂膜炎，但是 50%以上的病例见于PI*ZZ 基因型患者。表现为皮肤和皮下组织的炎性病变，中位发病年龄为 39 岁，多为自发性，也可在皮肤外伤后出现，表现为发热、触痛的红色结节或斑块，甚至是溃疡性皮肤损害，伴油性黄色渗出物，可出现在面部、四肢或躯干部皮肤。皮肤深度活检的特征性病理学改变包括下层网状真皮的小叶脂肪坏死和大量中性粒细胞浸润，以及正常脂肪与坏死脂膜混合。本症虽然罕见，但很严重，如未经治疗，病情常快速进展甚至导致死亡。
辅助检查 1.肝脏生化检查和肝脏影像学检查 可见不同程度的转氨酶升高、谷氨酰转肽酶升高或胆红素升高，随疾病进展，可有白蛋白降低、血小板减少、凝血酶原活动度降低。肝脏影像学检查可见慢性肝病征象，如肝脏质地不均匀等；严重者可见肝硬化（如肝脏缩小、表面不规则、肝实质结节样等）及门脉高压表现（如门脉和脾静脉增宽、脾大、食管胃静脉曲张及门体侧支循环形成等）。 2.肺功能检查和胸部影像学检查 肺功能检查可见第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）和肺一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）明显降低。胸部影像学检查可见全腺泡型肺气肿（多见于下叶，但亦可见于上叶）及支气管扩张等表现。 3.血清AAT水平测定 常用比浊法测定。由于 AAT 是一种急性时相蛋白，同时测定C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）有助于排除炎症对于 AAT 的影响。CRP 增高时，AAT 检测结果不予采纳；CRP 正常时，AAT 水平方可用于诊断 AATD。大多数 PI*ZZ 基因型血清 AAT 水平＜0.5g/L，PI*SZ、PI*MZ 及 PI*MS 基因型血清 AAT 水平介于 0.5～1.4g/L。以血清 AAT 水平＜1.1g/L 作为界值，可识别出绝大多数 AATD 患者，其灵敏度、特异度分别为 73.4%、88.5%。值得注意的是，在其他原因导致的严重慢性肝病或蛋白丢失性肠病时，AAT 水平也可降低。另一方面，有些基因变异所致的 AATD 不一定有血清 AAT 水平降低。因此，不能仅凭血液 AAT 水平来确诊或完全除外 AATD。 |
