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7. ANCA相关血管炎
概述 抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytopla smic antibody，ANCA）相关血管炎（ANCA associated vasculitis, AAV）是一组以患者血清中能够检测到抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）为最突出特点的系统性小血管炎，主要累及小血管（小动脉、微小动脉、微小静脉和毛细血管），但也可有中等大小动脉受累。AAV包括显微镜下多血管炎（ microscopic polyangiitis ，
MPA ）、肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，
GPA）和
嗜酸性肉芽肿性多血管炎
（eosinophilic
granulomatosis with polyangiitis，EGPA）三种临床类型。AAV通常为进展性疾病，诊断困难，死亡率高。 AAV临床表现复杂多样，可以累及全身多个器官系统，尤其是血液供应丰富的重要组织器官，如肾脏、肺脏、神经系统、皮肤等。此外，AAV的另外一大特点是可以因感染或肿瘤模拟所致，这不仅增加了AAV临床表现的复杂程度，也给AAV的诊断带来了很大困难。AAV的病程以缓解与复发交替为特点，复发率很高，多脏器损伤进展最终致死，因此早期诊断、尽快控制病情是AAV诊治的关键。
病因和流行病学 AAV属于少见的系统性自身免疫性疾病。欧洲与北美报道的AAV的发病率为（13～20）/100万，患病率为300/100万，男性稍多于女性，发病率随年龄增加而升高，高峰年龄为60～70岁。我国AAV的发病与患病率不详，女性发病稍多于男性，以MPA更多见。 AAV 的病因尚不清楚，可能与遗传、感染、环境、自身抗体、补体系统和药物等因素相关。位于第 6 号染色体 p21 区的 HLA DPB1*0401 等位基因与 AAV 的遗传易感性相关性最强；PR3-ANCA 的产生与 HLA-DP 基因、SERPINA1 (编码 -1 抗胰蛋白酶)和 PRTN 基因（编码 PR3）有关，而 MPO-ANCA 的产生则与HLA-DQ 基因有关。感染是重要诱因，如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、EB 病毒、巨细胞病毒、衣原体等。有研究报道，暴露于硅、一氧化碳、接触有机溶剂可能会增加AAV的发病。ANCA抗体对 AAV的发病起着重要的作用，ANCA的靶抗原如 PR3、MPO 等在黏附分子作用下附着于血管内皮细胞表面形成ANCA 复合物，使血管内皮细胞和血管壁受到损害，引发血管炎。在 AAV 的发病中，受到感染原攻击的中性粒细胞可以激活补体替代途经，释放其中的一些成分，如 C5a 片段等，造成血管与组织脏器损伤。与 AAV 发病关系密切的药物包括丙硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑、肼屈嗪、TNF 抑制剂、柳氮磺吡啶、D 青霉胺、米诺环素、左旋咪唑、可卡因等；海洛因、大麻的摄入也可以诱导机体产生 ANCA 而发病。
临床表现 GPA、MPA 和 EGPA 具有一些共同的临床表现。 1.全身表现 多数患者会出现全身症状如发热、关节痛、关节炎、肌痛、乏力、食欲减退和体重下降等。 2.皮肤、黏膜 是 ANCA 相关血管炎最常受累的器官之一，可以表现为口腔溃疡、皮疹、紫癜、网状青斑、皮肤梗死、溃疡和坏疽，多发指端溃疡亦较常见。 3.眼部表现 常见表现有眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎和虹膜炎，一些患者会出现明显的突眼；少数患者可以出现视物模糊、复视、视力下降甚至失明。眼底检查可以见到视网膜渗出、出血、血管炎表现和血栓形成。 4.耳鼻喉 耳部受累以中耳炎、神经性或传导性听力丧失最常见；耳软骨受累可出现耳廓红、肿、热、痛；鼻塞、脓血涕、脓血鼻痂是常见的鼻和鼻旁窦炎症的表现；鼻软骨受累可以导致鞍鼻；喉软骨和气管软骨受累可以出现声嘶、喘鸣、呼吸困难、声门下狭窄，一些患者声门或气管狭窄严重。 5.呼吸系统 常见的症状有咳嗽、咳痰，一些病情严重的患者会出现咯血和呼吸困难。EGPA 患者的突出呼吸系统表现为哮喘。肺部影像学上可以见到胸膜炎、胸腔积液、肺浸润影、多发结节、空洞形成和间质病变；气道受累很常见，表现为气道内膜不光滑、结节样改变，气道软骨破坏可出现气道狭窄，一些患者会出现气道周围牵拉造成的支气管扩张。 6.神经系统 以周围神经受累多见，其中多发性单神经炎是最常见的周围神经系统病变，可以表现为周围感觉神经病；中枢神经系统可以表现为头痛、器质性脑病性意识模糊、抽搐、脑卒中、脑脊髓炎、脑神经麻痹等，神经系统受累通常提示病情严重，需积极治疗。 7.肾脏 肾脏是 AAV 最常累及的器官之一，血尿、蛋白尿、高血压常见；尿液检查可以看到变形的红细胞、红细胞管型；一些患者血肌酐升高，部分患者会出现急进性肾炎综合征。肾脏活检以细胞性或纤维性新月体形成为主要表现，免疫荧光检查几乎检测不到免疫复合物，或仅有少量免疫复合物。 8.心脏 AAV 患者后的心脏受累可以表现为心包炎、心包积液、心肌病变、心脏瓣膜关闭不全；一些患者可以出现冠脉受累，表现为心绞痛、心肌梗死等；一些患者还会出现心力衰竭的表现；一些中等大小血管受累的患者可以出现肢体脉搏减弱或消失。 9.消化系统 AAV 消化系统症状多数为治疗 AAV 使用药物所致，临床上以腹痛、腹胀最常见。因 AAV疾病本身造成的消化系统相对较少见，但是为疾病严重的表现。AAV胃肠道受累的临床表现多为腹痛、腹泻、便血、肠穿孔、肠梗阻和腹膜炎等，少数患者还可以出现急性胰腺炎。腹部受累通常预示患者的长期预后差。 GPA、MPA 和 EGPA 分别具有各自的临床特征。 肉芽肿性多血管炎（GPA） 过去称韦格纳肉芽肿（Wegener granulomatosis ，WG），年发病率（0～4）/10 万，任何年龄均可发病，30～50 岁多见，男女比为 1.6∶1，早期病变有时只局限于上呼吸道某一部位，常易误诊。在 3 种 ANCA 相关血管炎中，GPA出现上呼吸道和肺部受累最常见。超过 70％患者以上呼吸道受累起病，表现为鼻塞、脓血涕、鼻部脓血痂；鼻咽部溃疡、鼻咽部骨与软骨破坏引起鼻中隔或软腭穿孔，甚至引起“鞍鼻”畸形。耳部受累亦很常见，表现为耳鸣、听力下降甚至听力丧失；气管受累常导致气管狭窄。肺病变见于 70％～80％的患者，出现咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难，约34％的患者出现迁移性或多发性肺病变，X 线检查可见中下肺野结节和浸润、空洞，亦可见胸腔积液。70%～80％的患者在病程中出现不同程度的肾脏病变，重者可出现进行性肾脏病变导致肾功能衰竭。 显微镜下多血管炎（MPA） 平均发病年龄为 50 岁，男女之比为 1.8∶1。肾脏是 MPA最常受累的脏器，见于约 90％的患者，常表现为镜下血尿和红细胞管型尿、蛋白尿，不经治疗病情可急剧恶化，出现急进性肾功能不全。57.6％的患者有神经系统受累，最常见的是外周神经受累，表现为多发性单神经炎与周围神经炎，中枢神经系统受累相对少见。约50％的患者肺部受累，上呼吸道受累较少，表现为咳嗽、咳痰及咯血，肺部浸润、结节和间质病变等。 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（ EGPA） 既往称为变应性肉芽肿性血管炎 、Churg-Strauss 综合征。以过敏性哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多、和嗜酸细胞性肉芽肿性血管炎为特征，是三种 AAV 中最少见者。临床表现一般分为 3 个阶段：第一阶段为哮喘，临床表现同支气管哮喘；第二阶段为嗜酸性粒细胞组织浸润阶段，可没有临床症状；第三阶段为肉芽肿性血管炎阶段，出现 EGPA相应症状。在三种 AAV中，EGPA引起神经系统病变者最多，多为外周神经系统病变；肺部病变多表现为多变的浸润影伴有咳嗽、咳痰，肾损害通常较轻。冠状动脉受累虽不常见，却占死亡原因的 50％以上。约 1/3 患者 ANCA阳性，多为 p-ANCA。X 线检查和肺部 CT 检查可见一过性片状或结节性肺浸润或弥漫性间质病变。 |
