4.AAT表型 根据主要变异体在等电聚焦电泳中的迁移率，从低等电位点到高等电位点，以字母顺序为 AAT 基因变异分配一个字母。例如，最常见的正常变异，迁移到中间等电位点，被命名为 M；最常见的严重缺陷等位基因变异迁移到高等电位点，被命名为 Z。应注意，有些突变并未导致 AAT 的电泳迁移率改变（即仍表现为 M 型），或当患者体内AAT 含量比较低甚至血中根本没有 AAT 时，其电泳迁移率表型无法测定，此时需进一步行基因分析才能确定诊断。 5.AAT基因分析 测试样本可包括口腔拭子或外周血。提取DNA，对PCR 扩增反应产物进行自动测序，可确定常见的 AAT 致病突变基因型，如 PI*MM、PI*MS、PI*MZ 等和PI*ZZ 等。当针对特异性等位基因的基因分型分析未检出已知致病基因突变时，需对S ERPINA1 全部外显子甚至全基因组进行直接测序，以鉴定少见或新的致病突变。 6.肝活检 肝活检病理检查是评估肝脏损伤程度和纤维化程度最可靠方法，也对病因诊断和鉴别诊断有很大帮助。对 AATD 患者，肝活检可能不是必需的检查手段，但仍是诊断 AATD 相关肝病的金标准。其病理改变包括不同程度的炎症坏死和纤维化，其典型特征为经二酯酶消化后过碘酸 Schiff 试剂染色（PAS-D）可见肝细胞内紫色圆形包涵体；采用针对 AATZ 的单克隆抗体进行免疫组化染色，可更敏感地识别含有 AATZ 的包涵体。
诊断 AATD 的诊断需结合慢性肝病和 COPD 的临床表现及相关辅助检查异常，血清AAT水平、AAT 表型及基因型来综合判断。诊断 AATD 的 AAT 水平的最佳界值为 1.1g/L，其区分正常基因型 PI*MM 与至少携带一个缺陷等位基因 PI*MS 或 PI*MZ 的灵敏度、特异度分别为 73.4%、88.5%，但不能仅凭血清 AAT 水平来确诊或完全除外 AATD。AAT 表型分析或基因型分析是诊断 AATD 的金标准，而肝活检 PAS-D 染色发现肝细胞内包涵体是诊断AATD 所致肝病的金标准。
鉴别诊断 1.AATD相关肝病 需与其他原因导致的肝病相鉴别，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性（代谢相关性）脂肪性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病，以及肝豆状核变性、遗传性血色病和囊性纤维化等其他遗传性疾病。 2.AATD相关肺病 需与支气管哮喘、吸烟相关的COPD、支气管扩张、变应性支气管肺曲霉菌病等呼吸道疾病，以及其他遗传性疾病（如原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化）相鉴别。
治疗 1.AATD相关肝病的治疗 （1）一般治疗：主要采取支持性措施，以预防或减少慢性肝脏疾病并发症。戒酒、降低体重、控制糖尿病等，以延缓肝脏疾病进展。如已发生肝硬化、门静脉高压，可参考相关诊治指南妥善预防和处理腹水、食管胃静脉曲张出血和肝性脑病等并发症。为筛查和监测肝细胞癌，应每 6 个月检查血清甲胎蛋白和肝脏超声。 （2）肝移植：对于进入终末期肝病的 AATD 患者，肝移植是唯一有效的治疗手段。对于 AATD 所致终末期肝脏疾病成人患者，肝移植的 5 年生存率为 85%。有研究显示，采用PI*MZ 杂合突变的供体也有很好的安全性和临床疗效。肝移植术后注意事项：①需长期服用以他克莫司为基础的抗排异药物。他克莫司具有剂量依赖的肾毒性，需监测他克莫司血药浓度、肾功能。②密切监测肝功能，以及早识别排斥反应。③由于大量使用免疫抑制剂，容易发生感染，感染对移植者生命威胁很大，尤其在移植后第 1 个月发生的感染危险性最大；因此，对移植者应选择适当抗生素预防感染是很有必要的，包括抗真菌预防性治疗。 （3）新兴治疗手段：目前正在研发多种针对 AATD 肝病的基因或细胞治疗手段，以抑制突变AAT的表达，促进 AAT 的分泌、降解或自噬。其中，如基于小干扰RNA技术的fazirsiran 多中心开放 2 期临床试验显示，对 PI*ZZ AATD 肝纤维化患者有良好的安全性、并能降低肝脏和血液中 AATZ 的水平；因其只能通过抑制 AATZ 的表达而减少其细胞内贮积所导致的肝损害，对于同时有肺部受累者，可能需同时给予 AAT 补充治疗。 2.AATD 相关肺病的治疗 （1）支持治疗和标准药物治疗：遵循COPD治疗指南，戒烟；采用支气管扩张剂，吸入性或口服糖皮质激素；肺康复治疗适用于运动耐量下降患者；合并呼吸道感染者，尽早予抗感染治疗；接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗。 （2）AAT 补充治疗：AAT 补充治疗是目前提高血液及肺间质 AAT 水平最直接、最有效的方法。美国FDA唯一批准的AAT给药方案为每周一次输注血浆来源的AAT 60mg/kg。批准的依据是根据药代动力学和生化指标的改善，包括血液 AAT 浓度、肺泡 AAT 浓度及其抑制中性粒细胞弹性酶的活性。RAPID 研究显示，与安慰剂对比，本疗法可以延缓肺 CT密度丢失。其他研究还显示 AAT 补充疗法可减少 COPD 发作频率，延缓 FEV1 下降速度，提高患者生存率。 其治疗适应证，即符合以下所有条件的患者：①年龄≥18 岁；②从不吸烟或已戒烟者；③存在符合重度 AATD 的 PI*ZZ 基因型；④血清 AAT 水平较低(<11μmol/L 或<57mg/dL)；⑤肺功能检查存在气流受限证据（FEV1 为 35%～65%预测值）。 其禁忌证：①年龄小于 18 岁；②IgA缺乏；③对 AAT 药物成分过敏；④对血容量增加不耐受。 （3）肺移植：应遵循针对其他晚期肺病患者的指南，选择接受肺移植的 AATD 患者。 3.AATD 相关脂膜炎的治疗 （1）口服药物氨苯砜可作为一线治疗，50～100mg/d。作用机制：可能为调节活性氧产生、中性粒细胞黏附等。注意事项：用药前需排除葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，以避免诱发溶血性贫血。 （2）静脉输注纯化 AAT，使用剂量大于肺气肿的批准治疗剂量，为 90～120mg/kg。作用机制：基于推测的无拮抗蛋白水解的病理生理机制，AAT 补充疗法可恢复抗蛋白酶活性。优点：治疗应答率高，可用于氨苯砜治疗失败的病例。缺点：价格昂贵，属超适应证使用，医疗保险不能报销费用。 （3）需要注意的是，目前临床观察发现局部和全身性糖皮质激素给药对治疗该病没有帮助。 4.患者自我管理 （1）避免吸烟或戒烟。吸烟可显著降低 AATD 患者的生存率。有研究显示，从未吸烟的 AATD 患者与正常人寿命相同。所以，避免吸烟或戒烟应作为 AATD 患者自我管理的关键。 （2）避免接触粉尘等。职业暴露，例如矿物粉尘和某些烟雾，与 AATD 患者肺功能损害和呼吸疾病症状的增加有关。 （3）从预防肝脏疾病角度，推荐接种甲肝疫苗、乙肝疫苗；限制饮酒；保持健康生活方式，避免超重或肥胖。 （4）监测肺部并发症。定期检查肺功能，胸部 CT。 （5）监测肝脏并发症。至少每年一次肝脏相关检查，包括血常规、肝脏生化检查、凝血指标。如已进展至肝硬化阶段，建议每半年检查一次甲胎蛋白、腹部超声。
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