8.Barde t-Biedl 综合征 概述 Bardet-Biedl 综合征（Bardet-Biedl
syndrome , BBS）又称为性幼稚-肥胖-多趾综合征，是一种罕见的非运动性纤毛功能障碍疾病，常染色体隐性遗传模式。主要是由编码 BBS 蛋白体（BBSome）、伴侣蛋白和纤毛内运输蛋白（intrafibril trasporter，IFT）的基因变异所致，常累及全身多个脏器，以视网膜色素变性、中心性肥胖、智力障碍、多指/趾、肾脏异常及性腺功能减退为主要临床表现。随着遗传学检测技术广泛应用，BBS 相关的致病新基因不断被鉴定。然而，由于该病罕见，临床认识不足常常出现延迟诊断和漏诊现象。
病因和流行病学 该病最早在 1920 年及 1922 年分别由 Barde t 和 Biedl 医生报道。曾与 Laurence -Moon综合征合称为
Laurence -Moon-Biedl综合征（劳-穆-比综合征），二者部分症状重叠。至今，已发现至少 28 个基因变异与 BBS 相关，均为常染色体隐性遗传模式。BBS 是一种纤毛缺陷性疾病，主要包括纤毛结构或功能的缺陷。纤毛主要分为原生纤毛和运动纤毛两种类型，原生纤毛的功能或结构缺陷与 BBS 的发病密切相关。纤毛组装及其跨膜受体纤毛内稳态的维持依赖于双向纤毛内运输系统。在双向 IFT 的运输过程中，BBSome
通过与 IFT 偶联充当IFT与纤毛跨膜信号蛋白之间的衔接子，使得纤毛跨膜信号蛋白得以依赖IFT系统维持其纤毛内稳态。不同的 BBS 蛋白具有不同的生物学活性，如参与纤毛形成或参与 G 蛋白偶联受体、生长抑素受体等蛋白的跨纤毛运输。其中 BBS1、BBS2、BBS4、BBS5、BBS7、BBS9、TTC8（BBS8）和 BBIP1（BBS18）蛋白形成
BBSome 的八聚体转运子，主司纤毛过渡区域的逆向-顺向蛋白质的转运；MKKS（BBS6）、BBS10、BBS12 三种蛋白组成BBS 伴侣蛋白复合物，负责 BBSome 的装配；BBS3 的作用是招募 BBSome 到达纤毛；BBS7 对 BBSome 进入纤毛起着负调控作用。其他
BBS 蛋白则在纤毛基部或中心体协助BBS3 参与 BBSome 的募集。BBS 相关基因突变后可以引起原生纤毛功能障碍，常常累及多个脏器功能，可以表现为多种临床症状，不同的患者之间临床表现可能存在较大差异。 BBS 的致病变异中，最常见的是编码 BBSome 的基因变异，其次为编码
BBSome 伴侣蛋白及 BBS 3 的基因变异，其他变异较罕见。就单个基因而言，BBS 1 和 BBS 10 基因突变最常见，在我国最常见的是 BBS 2、BBS 7、BBS 9、BBS 1 和 BBS 10 基因的变异。 国外报道 BBS 患病率为 0.7/10 万，出生时患病率为
0.5/10 万，存在人种和地域差异，北美和欧洲患病率为 1/16 万，科威特为
1/1.7 万，法罗群岛为 1/3700，中国目前没有流行病学调查数据。
临床表现 虽然对 BBS 的遗传学有了深入的了解并建议进行精准诊断，但临床诊断依然适用于BBS 的筛查评估。 具体如下： 1.主要症状 （1）视网膜色素变性：是 BBS 患者最重要的表现，严重影响生活，发生率达 90%～100%。视力丧失的原因是视杆视锥细胞营养不良，初始症状为夜盲，其后出现视力下降、畏光、周围性视力丧失，最后视力全部丧失。平均起病年龄为 8～9 岁，进展速度快，大约15 岁时完全失明（大部分发生在 8～43 岁）。 （2）肥胖：是 BBS 的常见特征，出生时体重多正常，随着年龄的增长肥胖的患病率逐渐增加，在 6～11 岁达到高峰，超过 80%的儿童会出现肥胖，并持续到成年，成年期平均体重指数（body ma ss index，BMI）约为 35kg/m2。 （3）多指/趾：占 79%，多为轴后型，即尺侧多指/腓骨侧多趾，多趾明显多于多指畸形。但 BBS17 型常为轴中型。 （4）认知障碍：发生率约 66%，大多为轻度或中度，伴随有注意力缺陷，语言欠流利、推理能力差、情绪障碍等。 （5）性腺发育不良：是 BBS 的诊断标准之一，男性和女性均可发生，发生率约 59%，男性可表现为小阴茎、小睾丸、隐睾、前列腺囊肿和尿道下裂，以及低促性腺激素性性腺发育不良，女性可表现为子宫、输卵管、卵巢发育异常，或者阴道发育不全或闭锁。虽然不孕率高，但男女均可生育，有报道 2.7%女性患者可以生育健康后代。 （6）肾脏异常：发生率约为 52%，可表现为泌尿系统畸形，如肾积水、肾脏发育不良、肾脏囊性病变、肾缺如、双肾、马蹄肾或异位肾等，也可表现为神经源性膀胱、肾浓缩功能障碍及慢性肾小球肾炎。31%的儿童和 42%的成人存在慢性肾脏疾病，10%的儿童患者在中位年龄 8.4 岁时确诊终末期肾脏疾病，这也是 BBS 死亡的主要原因。末期肾病需要透析或移植治疗，据报道，肾移植后长期随访效果良好。 2.次要症状 （1）特殊面容：如前额窄、头大、眼睑下垂、鼻梁凹陷、人中长等。 （2）口腔和牙齿异常：发生率为 50%，主要表现为牙釉质发育不全、牙列拥挤、牙根短、牙发育不全或小牙、高腭弓等。 （3）神经系统：主要表现为感觉异常、共济失调、伴肌张力轻度亢进的协调性差、癫痫发作、言语异常、行为和精神异常等。 （4）嗅觉缺失/嗅觉减退：与嗅觉纤毛或嗅球缺陷有关。 （5）呼吸道疾病：由于上皮纤毛功能异常导致反复感染。 （6）心血管系统疾病：发生率为 29%，可以表现为房室间隔缺损、双侧上腔静脉、下腔静脉中断等。此外，也有偏侧性缺陷的报道，如完全性内脏异位、无脾或多脾等。 （7）消化系统异常：包括胃肠道解剖异常、炎症性肠病、先天性巨结肠、乳糜泻和肝病等。 （8）内分泌代谢异常：包括代谢综合征、糖代谢异常（胰岛素抵抗、空腹血糖受损、2 型糖尿病）、高脂血症（通常为高甘油三酯血症）、亚临床甲状腺功能减退和多囊卵巢综合征。 （9）皮肤改变：表现为脂溢性皮炎、毛周角化症、化脓性汗腺炎、黑棘皮征等。 （10）骨骼发育异常：可能合并脊柱侧弯、下肢不等长、足内翻、胫骨内翻、关节松弛等。
诊断 1.临床诊断 若患者具有典型的临床表现，则易于临床诊断。1999 年Beales 等提出的BBS 诊断标准如下：符合 4 条主要症状或符合 3 条主要症状及 2 条次要症状即可临床诊断为 BBS（表 8-1）。
表 8-1 BBS 临床诊断标准 ___________________________________________________ 主要症状 次要症状 ___________________________________________________ 视网膜色素变性 语言发育落后 多指/趾 斜视/白内障/散光 肥胖 短指/并指 男性性腺发育不良 发育迟缓 学习障碍 多饮/多尿（肾性尿崩） 肾脏异常 共济失调/平衡性差 轻度痉挛（尤其下肢） 糖尿病 牙列拥挤/牙发育不全/牙根小/高腭弓 左室肥厚/先天性心脏病 肝纤维化 ___________________________________________________ 2.遗传学诊断 缺乏典型临床特征的患者难以进行早期诊断，可行基因检测确诊。一线检测方法是二代测序，人类基因数据库中目前已报道 647 种致病变异，以点突变为主，也有缺失、插入、重复和重排。基因检测阳性率为 80%，故阴性不能完全排除 BBS。 3.基因型与表型的关系 BBS 致病基因目前报道有
28 个，变异类型不一，部分为修饰基因，且各个蛋白之间存在相互作用，因此基因型和表型有一定的相关性但并不显著（表8-2）。相比之下，参与转运子合成和伴侣合成的基因表型较重，如 BBS2、BBS6、BBS10 和 BBS12 型患者症状多较重，尤其
BBS10。而 BBS1 和 BBS3 型患者症状较轻，BBS7 和 BBS8 型患者主要症状也比较少。 BBS2 肥胖较轻，而 BBS10 和 BBS12 型肥胖明显。且 BBS22 型患者基本没有肾脏畸形；BBS1、BBS3、BBS4 和 BBS8 型 NPHP1 肾脏并发症较少；BBS2、BBS7 和 BBS9型患者肾脏异常比例较高，大于
60%。BBS1 和 BBS18 型患者多指/趾比例较低；BBS2 和BBS21 型患者多指/趾比例较高。 |
