84.血管性血友病3型 概述 血管性血友病（von Willebrand disease,
VWD）是由于血管性血友病因子（von Willebrand fa ctor, VWF）质或量的异常导致的一类遗传性出血性疾病。VWF 在体内主要参与血小板黏附及保护凝血因子Ⅷ ，在生理性止血过程中发挥重要作用。根据
VWF 异常特征，VWD 主要分为三种类型：1 型为 VWF 量的部分减少；2 型为 VWF
质的缺陷，3 型为 VWF 量的显著减少或缺如。临床上 3 型 VWD 较为少见，但出血程度严重，常自幼发病，除皮肤黏膜出血外，常发生内脏、肌肉、关节出血，严重内脏出血或颅内出血可危及生命。 病因和流行病学 血管性血友病（VWD）主要是由于血管性血友病因子（VWF）基因突变所致，造成VWF 合成和分泌减少或异常，引起血浆 VWF 数量减少或质量异常。VWD 符合常染色体显性或隐性遗传规律，而 3 型 VWD 为常染色体隐性遗传规律，VWF 等位基因发生纯合突变或双重杂合突变，VWF 合成缺如。人群中 VWD 发病率报道数据不一，如果按照血浆 VWF水平降低来诊断VWD，预计发病率为1%。但从有明显出血症状同时伴VWF 水平降低判断，VWD 的发病率为
1/1000。3 型 VWD 较为罕见，占全部 VWD 病例的 1%～5%，其发病率为(0.1～5.3)/100 万。 临床表现 1.自幼发病，以皮肤、黏膜出血为主，表现为皮肤瘀点瘀斑、鼻出血和牙龈出血，严重者可伴有不同程度的缺铁性贫血；女性月经出血增多最为突出，严重者常伴有反复黄体破裂出血等急腹症。3 型 VWD 患者也可发生关节、肌肉出血，消化道出血，颅内出血等。 2.多为自发性出血或外伤、围手术期出血过多。 3.部分患者有出血家族史，有家族史者符合常染色体隐性遗传规律。 由于 VWF 水平受种族、血型、年龄、炎症、妊娠等多种因素影响，患者的出血表现存在个体差异，对于初诊的出血患者，推荐使用出血评分工具（blood assessment tools，BATs）进行评估，根据评估结果决定是否需要行进一步的实验室检查。 辅助检查 1.出血筛选试验 （1）全血细胞计数，3 型 VWD 患者血小板计数正常，可有不同程度的小细胞低色素性贫血。 （2）APTT/
PT，3 型 VWD 患者 APTT 常延长，且可以被正常血浆纠正；PT 正常。 （3）血浆纤维蛋白原测定，3 型 VWD 患者纤维蛋白原水平正常。 筛选试验主要目的是排除其他原因所致的出血，3 型 VWD 患者筛选检查结果仅有APTT 延长且可被正常血浆纠正。 2.VWD 诊断试验 （1）血浆 VWF 抗原测定（VWF:Ag），3 型 VWD 患者 VWF:Ag＜3%。 （2 ）血浆 VWF 血小板结合活性测定：可采用 VWF 与野生型 GPⅠb 结合测定 （VWF:GPⅠbR）、VWF 与 GPⅠb 突变体结合测定（VWF:GPⅠbM）、VWF 瑞斯托霉素辅因子活性（VWF:RCo）三种方法检测。VWF:GPⅠbR 和 VWF:GPⅠbM 检测方法重复性好，受影响因素小，检测下限更低。3 型 VWD 患者血浆 VWF 血小板结合活性＜3%。 （3）血浆凝血因子Ⅷ活性测定（FⅧ:C），3 型 VWD 患者血浆因子Ⅷ凝血活性显著降低，常＜10%。 3.VWD 分型诊断试验 （1）血浆 VWF 多聚体分析：3 型 VWD 患者 VWF 多聚体缺如。 （2）瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA），3 型 VWD 患者 RIPA 显著降低。 （3）血浆 VWF 胶原结合试验（VWF:CB），3
型 VWD 血浆 VWF:CB 显著降低。 （4）血浆 VWF 因子Ⅷ结合活性（VWF:FⅧB），3 型 VWD 血浆 VWF:FⅧB 显著降低。 （5）VWF
前导肽（VWF propeptide , VWFpp）测定，3
型 VWD 患者 VWFpp 水平和VWF:Ag 水平一样，显著下降。 （6）VWF
基因测序：随着二代基因测序技术的发展，VWF 基因测序在
VWD 的诊断中发挥了重要作用，3 型 VWD 患者中 VWF 突变检出率 90%以上。 诊断 1.有家族史者，符合常染色体隐性遗传规律。 2.有自发性出血或外伤、围手术期出血增多史，并符合 VWD 临床表现特征。 3.血浆
VWF 水平（包括 VWF:Ag 和 VWF 血小板结合活性）＜3%。 4.排除血友病 A、获得性血友病 A、获得性 von
Willebrand 综合征（a cquired von Willebrand syndrome , AVWS）、血小板型 VWD、遗传性血小板病等。 鉴别诊断 1.血友病A
是遗传性凝血因子Ⅷ 缺乏所导致的一种 X 连锁隐性遗传病。女性携带、男性发病。临床上关节、肌肉出血为其主要特点，VWF 水平正常。 2.获得性血友病A 是由于体内产生抗凝血因子Ⅷ 自身抗体导致凝血因子Ⅷ
水平下降的获得性出血性疾病。患者的 APTT 延长且不能被正常混合血浆所纠正，凝血因子Ⅷ 抑制物阳性，VWF 水平正常。 3.获得性von
Willebrand 综合征（AVWS） 是一种少见的获得性出血性疾病。部分患者可继发于甲状腺功能减退、淋巴增殖性疾病、自身免疫性疾病或心血管疾病等。由于体内产生抗 VWF 自身抗体导致 VWF 功能受损或 VWF 清除增快。患者既往无类似出血史和家族性出血性疾病史，有基础疾病的患者随着原发病控制，VWF 水平和出血症状可获得改善；通过血浆混合试验或 ELlSA 方法可检测 vWF 的自身抗体。 4.血小板型 VWD 系血小板膜糖蛋白 GPIbα突变导致与 VWF 结合能力增强，血浆大分子 VWF 多聚体减少。患者常出现不同程度的血小板减少，血小板与正常人血浆混合后，能被低浓度瑞斯托霉素诱导血小板聚集，检测到血小板膜糖蛋白 GPIbα基因突变有助于诊断。 5.遗传性血小板病 是一组先天性血小板数量或功能异常的疾病，临床上患者可有不同程度的出血表现。但患者 VWF 水平和功能通常正常。 |
