2. 微卫星不稳定（Micro-Satellite
Instability，MSI）状态 和错配修复（Mismatch
Repair，MMR）蛋白表达MSI-H/dMMR
是一种少见的肿瘤突变表型，由于其具有相同的分子学特征（高突变负荷、新生肿瘤抗原表达丰富）、组织学特征（淋巴细胞浸润）和免疫学特征（免疫抑制性检查点上调），因此被认为是一种独特的肿瘤类型，其中约3%-7%的晚期胃癌患者存在
MSI-H [5]。目前针对前线治疗失败的 dMMR/MSI-H 晚期实体瘤（包括胃癌），已批准了多个抗 PD-（L）1 单抗。 3. 程序性死亡配体
1（programmed death ligand 1,PD-L1）表达 免疫治疗目前正在改变晚期胃癌的治疗策略和模式，尽管目前一些免疫检查点抑制剂联合化疗在晚期胃癌的总人群中，联合治疗对比化疗明确提高了患者的总生存期（overall survival,OS）。但是在已获得的多项研究结果[6-8]中也能看到在
PD-L1 高表达的人群中获益更为明显。同时不同的临床研究的伴随诊断试剂以及阳性界值（cut-off 值）的选择方面，也有不同的考量。 4. Claudin 18.2 紧密连接分子家族成员
Claudin 是上皮紧密连接的关键结构和功能组分，能够调节细胞通透性，维持离子稳态和细胞间的紧密连接和极性。其中 Claudin18 具有两种剪接形式，即
Claudin18.1 和 Claudin18.2。CLDN18.1 主要在肺组织中表达，CLDN18.2 主要在胃粘膜的分化上皮细胞中表达，而细胞恶变后 Claudin 18.2 蛋白暴露，可被机体免疫系统和抗体药物识别，Claudin 18.2 广泛表达于
60-80%的胃癌中[9]。目前针对该靶点的
zolbetuximab 在国外获批用于联合化疗治疗Claudin 18.2 阳性、HER2 阴性的晚期胃癌的一线治疗。 同时围绕
Claudin 18.2 目前有多种新药正在研发，如靶向 Claudin18.2 的单抗、靶向
Claudin18.2 的双特异性抗体（Claudin 18.2/CD3，Claudin 18.2/PD-L1，Claudin
18.2/CD47）、抗体偶联药物（ADC）等。
（二）其他潜在的生物标志物 除上述常用生物标志物外，目前，其他一些生物标志物在胃癌中的临床意义及靶向治疗的反应性尚在评价中，如肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden，TMB）、成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptor，FGFR）、Ｅ-钙粘附蛋白（
E-cadherin ）、 间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal
pithelial transition factor，MET）、肿瘤蛋白p53（Tumor Protein53，TP53）、表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR)等。 1. TMB TMB 是肿瘤组织 DNA 中基因组体细胞突变数的指数，它是测量肿瘤细胞内编码蛋白的平均每百万碱基（1Mb）范围内的非同义碱基突变数量，包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各种形式的突变。高 TMB 患者对于免疫检查点抑制剂疗效可能更好 [10]。早先的研究发现中 TMB-H的晚期胃癌患者应用免疫检查点抑制剂治疗的缓解率较高，但是在实际应用中存在一些问题，如检测方法标准化、界值的合理性、人群的合理性等。 2. FGFR FGFR/FGF 级联是一种复杂的细胞内通路，参与控制细胞增殖、肿瘤生长、血管生成和扩散。FGFR 由 5 种不同的亚型组成，包括
FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4 和 FGFR5（也称为 FGFRL1）。涉及 FGFR 的遗传变异和体细胞基因融合已被确定为许多类型肿瘤的一类重要驱动突变，携带FGFR 融合的癌症类型非常多样化。胃癌中 FGFR2 异常表达患者占 4.6-10.7%[11]。 3. MET MET 的异常活化包括 MET 基因突变、MET 基因扩增、MET 受体或配体过表达、HGF 刺激自分泌旁分泌信号途径的激活等。MET 基因扩增在肿瘤的发生发展中发挥驱动和主导作用，不仅促进肿瘤增殖、上皮间质转化、淋巴结和远端组织器官的转移，而且与患者的预后相关，在胃癌中仅约 4%的患者存在该基因的扩增[12]。
（三）联合应用生物标志物 对于联合治疗或者是药物作用机制比较复杂的，单一的生物标志物有时不能全面的预测药物的疗效和/或安全性特征，需要根据联合的药物的机制联合合理的生物标志物，寻找最为获益的人群，从而达到最优的临床价值。 在晚期胃癌的新药研发中，鼓励申请人和研究者根据胃癌发生发展的病理生理及分子机制开展探索性研究，通过更多的临床前和临床研究探索相关的生物标志物，寻找可能的药物靶点及联用机制，从而促进新药研发的进展。
三、探索性临床试验设计 晚期胃癌具有高度的异质性，患者的生存时间短，因此早期的探索性研究对于后续关键研究的设计具有重要的作用。一方面，通过肿瘤病理生理学和生物标志物的研究，进行合理的探索性研究，可以为后续关键研究提供重要依据。另一方面，通过早期研究的数据，结合安全性和有效性结果，以及相关的富集人群的结果，有助于决定后续临床试验的设计。同时，较为充分的探索性研究的结果，可以提前做出进行加速试验或及时终止研发的决策。
（一）人群选择 对于晚期胃癌，当前的一线治疗除了以铂类为基础的两药化疗作为标准治疗、抗 HER-2 治疗联合化疗等，同时在标准治疗的基础上联合免疫治疗亦获批用于晚期胃癌。二线治疗在单药化疗的基础上，批准了雷莫西尤单抗联合紫杉醇的治疗方案。三线治疗中除了阿帕替尼单药外，也有单药的免疫抑制剂获批。因而，从受试者保护的角度考虑，单药的早期探索性试验建议在标准治疗失败或者不能耐受的患者中开展，即受试者既往接受过充分的治疗。同时入组人群应选择经病理组织学/细胞学检查确诊的晚期胃腺癌、胃食管交界处腺癌或食管腺癌患者，应对患者的基线状态、既往治疗情况、生物标志物状态等进行详细记录。在获得相对充分的、较现有治疗疗效更好的有效性证据之后，同时考虑到安全性、耐受性以及患者的生活质量。 晚期胃癌具有高度的异质性，随着对胃癌的分子机制的探究逐渐多样化，基于生物标志物的精准治疗对于提高晚期胃癌的生存时间，具有重要的意义。因此，对于拟定以生物标志物富集人群作为研究人群的临床研究中，在早期探索性研究中同步开展伴随诊断的研发，并对 cut-off 值进行探索，为后续确证性研究提供更多的依据和支持。 探索性研究需要合适的样本量为后期关键研究提供依据，通常需根据拟定人群的特点（是否选择生物标志物富集人群）、药物机制等进行合理估算，获得足够的安全有效性数据，方能支持进入关键研究。鼓励申请人在开展关键研究前，就已获得的研究结果与监管部门沟通。
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