（二）研究设计 对于早期探索性研究，通常研究目的是初步探索药物的有效剂量范围、安全性、耐受性和初步的有效性，进行合理的起始剂量及递增剂量的选择，可以采用新的研究设计，推荐应用与药效相关的一个或多个生物标志物进行剂量-暴露-效应分析，合理确定 II 期试验推荐剂量（Recommended Phase II Dose, RP2D）。必要时也可以应用模型引导的药物研发(Model-informed Drug Development,MIDD)，进行合理的剂量选择、选择合理的风险应对措施、预测安全性风险或识别重要的生物标志物。 对于完成了早期探索性研究之后开展的概念验证性研究，通常研究目的是对药物的有效性进行进一步的探索，从而为确证性研究提供依据。概念验证性研究鼓励采用与具有充分循证医学证据的标准治疗或安慰剂联合最佳支持治疗或研究者选择治疗对比的随机对照的研究设计（Randomized Controlled Trial，RCT）。对于新机制的药物，且预期疗效非常好，则可接受采取单臂研究（Single Arm Trial，SAT）作为概念验证研究。 对于探索生物标志物富集人群的创新药，建议在早期探索性试验时，纳入生物标志物阳性以及阴性患者进行疗效预测生物标志物的分析，进行概念验证。如概念验证提示出某生物标志物具有较强的疗效预测力，建议在早期阶段考虑伴随诊断试剂的同步研发。 鼓励在晚期胃癌的探索性试验中采用创新的试验设计，如采用适应性设计优化爬坡设计，可以采用贝叶斯的方法进行无缝试验设计，也可考虑采用伞式设计或平台设计在同一试验中纳入不同的研究队列，结合生物标志物研究，更高效率地探索药物疗效，并可早期发现有效药物并尽早终止无效或治疗效果不理想的药物。同时鼓励在概念验证阶段进行多个剂量、多队列剂量验证研究，对安全性耐受性及有效性进行进一步的探索，以确定最合理的关键注册研究给药剂量。
（三）联合用药 如果按照 ICH S95的要求完成的研究结果提示，从作用机制上支持联合给药的新药研究，在开展探索性联合治疗前，应具备拟联合药物的相对充分的单药临床试验的证据，通常应具备相对充分的单药药代动力学（PK）、安全性和耐受性证据，并且获得单药 RP2D。 在联合用药的探索性设计中，建议有疗效析因设计考虑， 以提供联合用药优于单药的初步证据。例如，当新药联合标准治疗（Standard of Care, SoC）时，建议探索
A+SOC 的疗效，并与 SoC 的数据进行比对，以获得初步有效性比较证据；当开展 A+B+SoC 或 A+B 等多药联合的探索时，建议在探索性试验进行科学的析因研究，确定所选组合的合理性，包括合理的药物组合、剂量选择和给药方式等。建议参照 NMPA已经已发布的《抗肿瘤药联合治疗相关技术指导原则》，考虑晚期胃癌联合用药的试验设计。 【5 S9 《Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals》】
（四）研究终点 探索性研究的目的通常为探索剂量、探索生物标志物或者目标人群，为确证性试验积累有效性和安全性证据，并且通过探索性试验的获益特征，为确证性试验的终点选择和统计假设提供依据。有效性终点通常推荐采用客观缓解率（ Objective Response Rate, ORR ）、
无疾病进展时间（Progression Free Survival，PFS）等替代终点。探索性研究中尽管 ORR 是反应药物疗效的重要的指标，但是晚期胃癌患者体力状态可能比较差，因此还需要关注患者对于药物的耐受性、药物的持续缓解时间（Duration of overall Response，DoR）以及能否对 PFS、OS 产生有利的影响。同时 PFS 对于后续确证性研究的统计假设、样本量计算具有更重要的作用。因此，对于探索性研究，建议申请人关注 PFS、OS 等生存指标。
四、关键注册试验设计 在开展晚期胃癌的关键注册试验前，应全面评估前期临床试验数据的充分性，其核心为当前的有效性结果在拟定的人群中是否具备临床优势，前期研究结果是否能够支持关键注册试验或确证性试验的开展。
（一）入组人群 根据探索性研究的结果，选择合理的人群作为关键注册研究的入组人群，需病理组织学/细胞学检查确诊为胃腺癌、胃食管交界处腺癌或食管腺癌。根据影响预后的因素，如病变部位、ECOG 评分、既往治疗等对入组人群进行分层。如拟选择生物标志物阳性的富集人群作为关键研究的入组人群，建议同步进行伴随诊断的研发。如单药在后线显示了突出的有效性，并且证据充足，可以支持单药在前一线患者中开展关键研究。
（二）随机对照的研究设计 1、研究设计 对于晚期胃癌，RCT 是确证药物疗效最为可靠的临床研究方法，研究设计可以根据药物的疗效及研究目的确定是优效或非劣效设计。通常情况下，新药研发中更倾向于接受优效设计，只有当新药与标准治疗相比具有非常明确的安全性优势或者在治疗依从性方面有更好的优势时，才可以接受非劣效设计。选择非劣效假设时，申请人需要与监管部门提前沟通非劣效界值。当以安慰剂联合最佳支持治疗（Best Supportive Care, BSC）作为对照或试验设计为加载设计（Add on）时，则仅接受优效设计。 2、对照组的设置 对于随机对照设计的临床试验，对照组的选择应为各线晚期胃癌的标准治疗或者现有治疗。 对于没有标准治疗的末线晚期胃癌，安慰剂可以作为对照组，同时应联合最佳支持治疗以保障患者的利益。
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