3、联合治疗的队列设置 对于联合治疗的确证性试验，应在前期探索性研究中经过充分的析因分析之后，选择合理的联合方案开展与标准治疗的对照研究，确证联合治疗与标准治疗相比，在生存终点 或其替代终点方面具有临床意义的治疗优效，例如 A+SoC vs. SoC 具有显著临床优势。 对于 A+B 的两药联合，在前期析因证据充分的情况下，即 A 或 B 单药疗效均不理想且不适合设置为对照组，但联合治疗显著增效的情况下，可以考虑以 A+B vs. SoC 的优效结果支持联合治疗适应症申请。 对于 A+B+SoC 的多药联合，需在前期充分析因数据的基础上，确定合理的对照组设计。如前期探索性研究未能进行充分析因，则在关键研究中应设置多个队列，以明确联合治疗的优势。 已有多种药物获批为标准治疗的情况下，鼓励申请人与监管机构就对照药物的选择进行沟通。
（三）单臂研究设计 只有在生物标志物阳性且无标准治疗或者罕见基因突变且相关药物疗效已经明确的晚期胃癌患者，如果新药治疗显示出了突破性的 ORR 和持久的 DoR，才可以考虑以 SAT作为关键注册临床试验，此时应选择独立评审委员会（Independent Review Committee, IRC）评价的 ORR 作为主要研究终点并结合 DOR、PFS 和 1 年 OS 率等综合评价其临床获益。 具体是否能够以单臂试验开展关键临床试验，申请人应参考 NMPA 已发布的《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》，充分评估前期研究数据，并且与技术审评部门积极沟通交流，达成一致后方可实施，
（四）研究终点 当前晚期胃癌患者的生存时间仍然有限，OS 是业界公认的金标准，因此其仍然是随机对照设计的关键注册试验最常采用的主要研究终点。 随着新药的不断问世和治疗手段的日益丰富，特别是在免疫治疗的背景下，患者的 PFS 和 OS 正在不断延长。因此，在一线晚期胃癌的随机对照研究中，如果治疗组的 ORR 显著提高并能够显著延长 PFS，可以将 ORR 和/或 PFS 作为 OS的共同主要研究终点，以更早地评价疗效，支持提前申报并获得附条件批准，在后续确证 OS 获益后转为常规批准。 对于纳入二线及以上晚期胃癌患者的随机对照设计的临床试验，目前 OS 是支持其注册的主要研究终点。但是在某些特定情况下，如在特定的生物标志物阳性的新药研发中，当研究设计采用交叉设计时，PFS、OS 可以作为主要研究终点，但最终能否获批除PFS具有特别显著的的统计学差异外，仍将参考 OS 的获益做出决策。若申请人考虑后续治疗对主要终点 OS 会产生一定影响，建议在临床试验设计之初对统计预设因素与监管机构进行充分沟通。 以单臂试验作为关键注册临床试验时，应选择 IRC 评价的 ORR 作为主要研究终点并结合
DoR、PFS 和 1 年 OS 率等综合评价其临床获益。 鼓励申请人探索新的替代终点，建立与生存时间的相关性，并与监管部门进行沟通。
五、结语 晚期胃癌存在着未满足的临床需求，也是抗肿瘤药物的研发热点，伴随新药研发，有关治疗的证据链日益丰富，药物临床试验的设计和终点选择也趋于复杂。在现阶段，延长生存时间和提高生活质量依然是晚期胃癌治疗的核心目标，临床试验的终点选择仍然以能够客观、高效地反映抗肿瘤治疗的临床获益为原则。科学的进步必将推动抗肿瘤产品，包括胃癌治疗药物的研发，鼓励申请人、临床专家与监管机构积极沟通，并且探索创新的试验设计和研究终点。本指导原则将基于晚期胃癌的诊疗进步和临床试验的研究进展情况适时进行更新。
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