2.膀胱灌注免疫治疗 膀胱灌注免疫治疗主要是 BCG 膀胱灌注治疗，其他还包括铜绿假单胞菌、化脓性链球菌、红色诺卡菌制剂等生物制剂。 BCG 是高危 NMIBC 患者 TURBt 术后首选的辅助治疗药物。 BCG 的确切作用机制尚不清楚，BCG 是通过膀胱内灌注免疫制剂，诱导机体局部免疫反应，直接杀伤肿瘤细胞或诱导机体非特异性免疫应答，引起 Th1 细胞介导的免疫应答效应而间接发挥抗肿瘤作用。BCG 能预防膀胱肿瘤复发、控制肿瘤进展，但对患者总生存及肿瘤特异性生存没有明确疗效。 （1）BCG 膀胱灌注适应证：包括：中危、高危 NMIBC 和膀胱原位癌，而低危非肌层浸润性膀胱不推荐 BCG 灌注治疗。 与单纯 TURBt 相比，TURBt 术后联合 BCG 膀胱灌注能预防 NMIBC 术后复发，明显降低中危、高危肿瘤进展的风险。因此，高危 NMIBC 患者推荐 BCG 膀胱灌注免疫治疗。 中危 NMIBC 患者术后 5 年的复发率为 42%～65%，肿瘤进展的风险为 5%～8%。推荐中危 NMIBC 患者膀胱灌注化疗。 多中心RCT证实，对中危NMIBC 患者，BCG灌注治疗在预防肿瘤复发优于化疗药物，且疗效相对持久，延缓肿瘤进展，据此，部分患者可选择BCG灌注治疗，持续灌注1年。 2015年EORTC分析2项Ⅲ期临床研究，BCG灌注治疗1～3 年，随访7.4年，T1G3期患者5年发展为MIBC概率为19.3%。高危患者为
45%。与丝裂霉素灌注相比，高危患者接受 BCG 灌注的复发风险降低 32%，肿瘤进展率降低 27%。BCG
维持治疗效果更佳。 膀胱原位癌患者，BCG灌注治疗的完全缓解率为72%～93%，显著高于膀胱灌注化疗（48%），显著降低肿瘤复发率及进展率。推荐膀胱原位癌患者术后 BCG 灌注治疗。 （2）BCG 膀胱灌注禁忌证：TURBt 术后两周内；活动性结核患者、有严重血尿；外伤性导尿后；有症状的尿路感染患者。免疫缺陷或损坏者（如艾滋病患者、正在用免疫抑制剂或放疗的患者）、BCG 过敏者等。 （3）BCG 膀胱灌注方案及剂量：BCG 膀胱灌注治疗的最佳方案及疗程目前尚无定论。 ①开始灌注时间：术后膀胱有创面或有肉眼血尿等，即刻BCG 灌注易引起严重的副作用，有造成结核播散风险。禁止术后即刻灌注，通常在术后至少 2～4 周后开始膀胱腔内 BCG 灌注。 ②灌注方案及剂量：BCG 治疗一般开始时采用每周 1 次共6 次灌注，称为诱导灌注。维持治疗方案很多，但没有证据表明任何一种方案明显优于其他。 国产 BCG 必赛吉推荐方案：6 次诱导灌注后，行 2 周 1次，共 3 次强化灌注以维持良好的免疫反应，以后每月 1 次维持灌注，共 10 次，1 年共 19 次。 RCT 研究显示，第 1 年 19 次 BCG 灌注组的 1 年无复发生存率优于第 1 年 15 次灌注者。 BCG 灌注治疗一般采用 60～120mg BCG 溶于 50～60ml 生理盐水中膀胱灌注，每次保留 2 小时，国产 BCG 推荐全量剂量为120mg。1 次/周，连续 6 周的诱导灌注后，维持 BCG 灌注 1～3年（至少 1 年）。分别在第 3、6、12、18、24、36 个月时进行维持灌注，每周 1 次共
3 次（第 1 年共 15 次），以保持和强化BCG 的疗效。全剂量 BCG 灌注比
1/3 剂量 BCG 维持灌注效果更好。 高危膀胱癌患者，推荐采用 3 年的 BCG 膀胱灌注维持治疗，能有效地防止复发，中危患者推荐 BCG 维持灌注 1 年。 （4）BCG 膀胱腔内灌注不良反应：总体不良反应发生率为 71.8%。以局部不良反应为主，其中 1～2 级不良反应为60.1%，主要不良反应包括膀胱刺激征、血尿和流感样综合征，发热、少见的严重不良反应包括结核败血症、肉芽肿性前列腺炎、附睾睾丸炎、膀胱挛缩、结核性肺炎、关节痛和/或关节炎、过敏反应等。通过停药、对症治疗可缓解。 （5）BCG 膀胱灌注失败的类型 ①BCG 难治：接受 BCG 充分治疗后 6 个月内发现高级别肿瘤或肿瘤在 1 个 BCG 治疗周期后 3 个月出现分级分期进展。 ②BCG 复发：接受 BCG 充分治疗后并维持无瘤状态 6 个月之后出现高级别肿瘤复发（最后接受 BCG 治疗的 6～9 个月内）。 ③BCG 无反应：包括 BCG 难治及复发，此时患者应选择根治性膀胱切除术。不适合手术的可选择保留膀胱的综合治疗。 中危患者接受 BCG 治疗后出现非高级别复发，可重复BCG 治疗或选择根治性全膀胱切除术。 3.帕博利珠单抗（免疫检查点抑制剂） 一项单臂Ⅱ期临床研究（KEYNOTE-057），应用帕博利珠单抗治疗 103 例既往 BCG 治疗失败、高危、有原位癌、不能或不同意行根治性膀胱切除的 NMIBC 患者。结果显示：3 个月的完全缓解率为 38.8%[95%置信区间（confidence interval，CI），29.4%～48.9%]，最后一次随访（中位数 14.0 个月）时维持72.5%的完全缓解。本研究 96 例患者中完全缓解率为 41%（95%
CI，31%～51%），中位持续缓解时间为 16.2 个月，46%的完全缓解至少维持 1 年。12.6%的患者出现≥3 级与治疗相关的不良事件，免疫相关不良事件占 18.4%。 4.其他膀胱内治疗方法 （1）光动力学治疗：光动力学治疗是利用光敏剂（包括ALA、HAL）灌注到膀胱内，通过膀胱镜用激光进行全膀胱照射的治疗方法。肿瘤细胞摄取光敏剂后，在激光作用下产生单态氧，使肿瘤细胞变性坏死。可降低肿瘤复发率及进展率，但其确切疗效尚需多中心大样本的临床研究证实。 适应证：膀胱原位癌、反复复发、不能耐受手术、BCG 灌注治疗失败患者可尝试选择光动力学治疗。 （2）热灌注疗法：通过加热设备对灌注化疗药物加热，利用热能及化疗药物联合以提高抗肿瘤效果。如丝裂霉素灌注液（丝裂霉素 C 20mg+注射用水 50ml）加热到 42℃，维持 1 小时，与传统灌注化疗相比有一定优势。 表 10 NMIBC 患者膀胱灌注治疗推荐意见 _______________________________________________________________ NMIBC 患者膀胱灌注治疗推荐意见 推荐等级 _______________________________________________________________ 低危患者术后可只进行单次即刻膀胱灌注化疗 推荐 中高危患者术后即刻灌注化疗后，应维持化疗药物或BCG灌注 强烈推荐 高危患者术后首选BCG膀胱灌注，至少维持1年，最好3年 强烈推荐 _______________________________________________________________ 注：NS，生理盐水；GS，葡萄糖注射液。
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